Dolutégravir (DTG)

POSOLOGIE

Tivicay^® doit être administré en association avec d’autres antirétroviraux.

Posologie adulte ou adolescent ≥ 12 ans et ≥ 40 kg

Patients n’ayant jamais reçu d’inhibiteurs de l’intégrase : 1 comprimé à 50 mg DIE avec ou sans nourriture.

Patients présentant une résistance documentée ou suspectée aux inhibiteurs de l’intégrase : 1 comprimé à 50 mg BID avec ou sans nourriture.

La dose uniquotidienne de comprimés dispersibles recommandée chez les adultes est de 30 mg (6 comprimés à 5 mg).

Les comprimés de Tivicay^® ne sont pas interchangeables milligramme pour milligramme avec les comprimés dispersibles, car leurs profils pharmacocinétiques sont différents.

Pour les doses oubliées, la monographie recommande de prendre la dose oubliée le plus tôt possible, à moins qu’il ne reste que 4 heures ou moins avant la prochaine dose. Ne pas doubler la dose.

Posologie pédiatrique (≥ 4 semaines et ≥ 3kg)

Selon la monographie, non recommandé < 4 semaines ou < 3 kg, ou infectés par le virus du VIH 1 et présentant une résistance soupçonnée ou confirmée aux ITBI car efficacité et innocuité non établies chez cette population.

Ajustement en insuffisance rénale

Aucun ajustement nécessaire chez les patients n’ayant jamais reçu d’ITBI atteints d’insuffisance rénale.

Clcr < 30 mL/min :  La prudence est de mise chez les patients présentant une résistance aux ITBI (nécessitant une dose de 50 mg BID), puisqu’on observe une diminution de la concentration du dolutégravir qui pourrait compromettre l’efficacité et l’apparition d’une résistance au médicament.

Les données sur l’utilisation du dolutégravir chez des patients dialysés sont limitées.

Ajustement en insuffisance hépatique

Child-Pugh A ou B : Aucun ajustement nécessaire

Child-Pugh C : Administration non recommandée (non étudiée chez cette population)

EFFICACITÉ COMPARATIVE

Tivicay^® a été étudié chez les patients naïfs au traitement ainsi que chez les patients en changement de traitement présentant une suppression virologique.

Études chez patients naïfs au traitement

Étude chez patients ayant déjà été traités avec suppression virologique

* Les patients avec historique de mono ou bithérapie INTI ont été exclus de l’étude.

RÉSISTANCE

Dans les études chez les patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux ou lors d’une modification de la thérapie en présence de suppression virologique, Tivicay^® s’est révélé très efficace à condition que le dolutégravir et au moins un des deux INTI qui l’accompagnent soient actifs. En revanche, la monothérapie fonctionnelle du dolutégravir était associée à un risque important de résistance.

Les mutations de résistance aux agents inhibiteurs de l’intégrase les plus courantes chez les personnes atteintes de FV sur un schéma contenant du dolutégravir étaient R263K, G118R, N155H et Q148H/R, avec les mutations R263K et G118R prédominantes chez les personnes auparavant naïves aux inhibiteurs de l’intégrase. La mutation R263K a réduit la sensibilité au dolutégravir d’environ 2 fois, tandis que la mutation G118R a généralement réduit la sensibilité au dolutégravir > 5 fois. Les niveaux les plus élevés de sensibilité réduite se sont produits dans les virus contenant des mutations Q148 en combinaison avec les mutations G140 et/ou E138.

EFFETS INDÉSIRABLES

En bref

• Insomnie
• Céphalées
• Fatigue
• Effets digestifs comme diarrhée et nausées

Études chez patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux

* ABC/3TC ou TDF/FTC

Dans l’étude SPRING-2 (96 semaines), les effets indésirables ont mené à l’arrêt de la thérapie chez 2 % des patients dans les 2 groupes. Aucun patient dans le groupe dolutégravir et 3 patients dans le groupe raltégravir ont dû cesser la thérapie en raison d’effets indésirable entre les semaines 48 et 96. Dans les deux groupes, les effets indésirables étaient principalement de Grades 1 et 2 (74 % dolutégravir vs 73 % raltégravir).

Dans l’étude SINGLE, 2-3% des participants sous DTG + ABC/3TC ont abandonné l’étude pour cause d’effets indésirables ou de mortalité (semaine 96) comparativement à 12% des participants dans le groupe EFV/FTC/TDF.

Étude chez patients expérimentés aux antirétroviraux mais n’ayant jamais reçu d’inhibiteurs de l’intégrase

* TFO : Traitement de fond optimisé

Dans l’étude SAILING les effets secondaires de tout grade (Grades 1-4) sont survenus chez 8 % des patients dans le groupe dolutégravir contre 9 % des patients dans le groupe raltégravir. Les effets indésirables de Grades 4 étaient de moins de 1 % dans les 2 groupes. Les effets indésirables ont mené à l’arrêt de la thérapie chez 3 % des patients dans le groupe dolutégravir comparativement à 4 % dans le groupe raltégravir.

Effets indésirables plus rares mais rapportés avec le dolutégravir dans les études ou après commercialisation

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été associées aux inhibiteurs de l’intégrase. Cette réaction se présente par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels, des atteintes multi-organiques et hépatiques.

La monographie recommande de cesser immédiatement Tivicay^® en présence de signes ou de symptômes pouvant suggérer une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, vésicules, lésions buccales, conjonctivite, œdème du visage, hépatite, éosinophilie ou œdème de Quincke) et de surveiller étroitement l’état clinique du patient.

Hépatotoxicité

Des cas d’hépatite aiguë ont été signalés chez des patients qui n’avaient aucune maladie hépatique préexistante, ni d’autres facteurs de risque identifiables. Avec Triumeq^®, un antirétroviral contenant du dolutégravir, une greffe du foie a été nécessaire chez un patient. Par conséquent, il est recommandé de surveiller l’apparition d’une hépatotoxicité durant le traitement.

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI)

Cet effet peut être observé avec toute thérapie antirétrovirale. Une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (Ex.: complexe Mycobacterium avium, cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jerovinci ou tuberculose) lesquelles peuvent nécessiter un traitement. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été observés.

Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.

IMPACT SUR LES VALEURS DE LABORATOIRES

Augmentation de la créatinine

Le dolutégravir augmente la concentration sérique de créatinine via une inhibition de la sécrétion tubulaire. Cela ne doit pas être interprété comme une altération de la fonction rénale. L’augmentation survient habituellement dans les quatre premières semaines de traitement et est d’une valeur d’environ 10 μmol/L en moyenne. ll faut en tenir compte lorsque l’on estime la fonction rénale d’un patient. Certains vont soustraire la créatinine sérique observée lors de l’ajout du dolutégravir avant de faire le calcul du taux de filtration glomérulaire estimée.

Augmentation de la bilirubine

Une légère hausse de la bilirubine totale (sans ictère clinique) a été observée en raison d’une compétition entre le dolutégravir et la bilirubine non conjuguée pour l’UGT1A1. Cette variation ne serait pas cliniquement significative.

Impacts sur les enzymes hépatiques et la CPK observée dans l’étude SINGLE à la semaine 96

Anomalies de la créatine phosphokinase (CPK) : grade 2 (4%) et grade 3-4 (5%).

De plus, des cas de myalgie ou de myosite coïncidant avec les hausses de la CPK ont été signalés au cours du programme. Leur lien avec l’utilisation du dolutégravir n’a pu être exclu.

Augmentation des ALT/AST : grade 2 ALT (2%) et AST (3%), grade 3-4 ALT (> 1%) et AST (< 1%)

MÉCANISME D’ACTION

Dolutégravir

Inhibiteur de l’intégrase

PHARMACOCINÉTIQUE

Biodisponibilité

La biodisponibilité absolue n’est pas connue

Absorption

Absorbé dans l’intestin grêle de façon prédominante dans le duodénum selon le manufacturier

Tmax

2-3 h

T½ d’élimination (sérique)

14 h

Métabolisme

UGT1A1 (majeur) et CYP3A (mineur, soit 9,7%)

Volume de distribution

17,4 L

Élimination

Excrétion urinaire 31% (moins de 1% inchangé) et dans les fèces (53% sous forme inchangée)

Liaison aux protéines plasmatiques

99%

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Grossesse

Le dolutégravir a été associé à des anomalies du tube neural dans une cohorte de suivi du Boswana (étude de Tsepamo) et les données actuelles recommandent d’éviter le dolutégravir durant la période de conception et au début de la grossesse. En effet, le risque d’anomalie du tube neural est légèrement augmenté comparativement aux autres antirétroviraux, mais selon les dernières analyses il est moins important que le risque présenté initialement. Les anomalies seraient survenues à un taux de 0,3% lorsque les femmes enceintes prenaient du dolutégravir pendant la périconception, alors que la prévalence globale durant la période de périconception était de 0,1% pour tout traitement antirétroviral et de 0,08% pour l’ensemble des accouchements. Une autre étude rétrospective au Brésil (deuxième plus grande cohorte de surveillance) et des registres de grossesse n’ont pas observé d’anomalies du tube neural.

Dans cette même étude lorsqu’on regarde les femmes qui ont débuté le dolutégravir durant la grossesse, seulement un cas d’anomalie du tube neural a été rapporté, soit 0.03% (N = 3840), comparativement à 0,05% (N= 59 520). Aucun lien causal n’a été établi avec l’utilisation du dolutégravir.

Le risque dans la population général serait de 0,5-1 cas par 1000 naissances vivantes.

Puisque le risque est faible et que le dolutégravir est un antirétroviral qui a l’avantage d’être donné une fois par jour, avec peu d’effets indésirables et une capacité à diminuer rapidement la charge virale, les lignes directrices du DHHS recommandent le dolutégravir comme agent préféré pour les femmes enceintes à tous les trimestres et comme solution de rechange (après discussion du faible risque) pour les femmes qui prévoient une grossesse.

Les lignes directrices du DHHS ont mis en ligne une annexe pour guider les professionnels de la santé dans leur consultation auprès des patientes par rapport au dolutégravir.

Puisque les anomalies du tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement fœtal, les patientes en âge de procréer devraient donc être informées du faible risque potentiel avant la grossesse. Au besoin, un moyen de contraception ou l’utilisation d’une solution antirétrovirale de rechange peuvent être discutés.

Les professionnels sont encouragés à discuter du risque d’anomalie du tube neural et de prendre la décision avec la personne concernée en fonction du risque observé dans la littérature à ce jour. Les professionnels sont aussi responsables de déclarer les cas de grossesse en vue de les ajouter au registre :
www.apregistry.com/ Téléphone : 1-800-258-4263 Télécopieur : 1-800-800-1052.

Allaitement

Selon les études animales, le dolutégravir peut être présent dans le lait maternel humain.

En raison des risques de transmission du VIH-1 et d’effets indésirables potentiels pour le nourrisson, il faut demander aux mères VIH+ de ne pas allaiter.

PRÉCAUTIONS ET CONTRE-INDICATIONS

Contre-indications

• Hypersensibilité aux molécules actives ou inactives contenues dans le comprimé.

• Administration en concomitance avec des médicaments transportés par l’OCT2 et ayant un index thérapeutique étroit comme le dofétilide et la fampridine (dalfampridine)

Précautions

• Administration en concomitance avec de puissants inducteurs du CYP3A4 comme la rifampine, la carbamazépine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis peut diminuer la concentration de dolutégravir et compromettre l’efficacité. Il faudra ajuster la posologie du dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour.

• L’utilisation de cations comme le calcium ou le fer peut diminuer l’absorption du dolutégravir.

• Également, le dolutégravir peut augmenter la concentration plasmatique de la metformine.

Pour un usage plus sécuritaire de ces médicaments utilisés en concomitance avec le dolutégravir, consulter la monographie ou la section des interactions médicamenteuses.

RENSEIGNEMENTS COMPLÉMENTAIRES

Administration pour les patients ayant des difficultés à avaler

Idéalement les comprimés doivent être avalés en entier. Selon le fabricant, tous les comprimés peuvent également être divisés en deux, suivis d’une ingestion immédiate des deux moitiés ou écrasés et ajoutés à une petite quantité d’aliments semi-solides ou de liquides, qui doivent tous être consommés immédiatement.

Les comprimés dispersibles peuvent être avalés entiers avec de l’eau ou dispersés dans de l’eau. La quantité d’eau à utiliser pour la dispersion dépend du nombre de comprimés à administrer. Le ou les comprimés doivent être complètement dispersés avant d’être avalés et la dose doit être administrée par voie orale en moins de 30 minutes. Ne pas croquer, couper ou écraser les comprimés.

Entreposage

Conserver les comprimés à une température maximale de 30° C. La monographie recommande de garder les comprimés dans leur emballage original sans enlever le sachet dessicatif au gel de silice pour les protéger de l’humidité et bien fermé.

RÉFÉRENCES

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• U.S. Department of Health and Human Services (DHHS). Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. Publié le 7 avril 2021. https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/2/pediatric-arv/0 Consulté le 12 avril 2021.

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• Foisy M, Pharm.D., AAHIVP, Northern Alberta Program, Royal Alexandra Hospital Site, Edmonton, C. Hughes, Pharm.D., Northern Alberta Program, KEC Site, Edmonton, Alberta, and A Tseng, Pharm.D, AAHIVP, Toronto General Hospital. ORAL ANTIRETROVIRAL ADMINISTRATION: INFORMATION ON CRUSHING AND LIQUID DRUG FORMULATIONS. May 2020.

• Walmsley S, Baumgarten A, Berenguer J et al. Dolutegravir plus abacavir/lamivudine for the treatment of HIV-1 infection in antiretroviral therapy-naive patients: week 96-144 result from SINGLE randomized clinical trial. J Acquir Immune Defic Syndr 2015; 70: 515-519.

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• Trottier B, Lake JE and Logue K. Dolutegravir/abacavir/lamivudine versus current ART in virally suppressed patients (STRIIVING): a 48-week, randomized, non-inferiority, open-label Phase IIIb study. Antiviral Therapy 2017; 22: 295–305.

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• Rhee, SY, Grand Pm, Tzou PL et al. A systematic review of the genetic mechanisms of dolutegravir resistance.
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ABRÉVIATIONS

DTG, dolutégravir; ABC, abacavir; 3TC, lamivudine; DIE, une fois par jour; Clcr, clairance à la créatinine; FTC, emtricitabine; TDF, ténofovir disoproxil fumarate; TAF, ténofovir alafénamide; r, ritonavir; DRV, darunavir; BIC, bictégravir; INTI, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse; INNTI, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse; IP, inhibiteurs de la protéase; INI, inhibiteurs de l’intégrase; CV, charge virale.