Cette page a été mise à jour le 7 octobre 2020

FORMULATION(s)

Fabricant : ViiV Healthcare

POSOLOGIE

Posologie adulte (en trois phases)

TRAITEMENT PRÉLIMINAIRE PAR VOIE ORALE

1 comprimé de cabotégravir 30 mg DIE avec 1 comprimé de rilpivirine 25 mg DIE pour le premier mois (au moins 28 jours).

La rilpivirine orale doit être prise avec de la nourriture.

INJECTIONS INTRAMUSCULAIRES INITIALES

1 injection de 3 mL (600 mg) de cabotégravir et 1 injection de 3 ml (900 mg) de rilpivirine pour une dose à administrer le même jour que les dernières doses orales de cabotégravir et rilpivirine.

INJECTIONS INTRAMUSCULAIRES SUBSÉQUENTES

1 injection de 2 mL (400 mg) de cabotégravir et 1 injection de 2 mL (600 mg) de rilpivirine aux 4 semaines (à débuter 4 semaines après les injections intramusculaires initiales).

La dose peut être administrée dans un intervalle de 7 jours avant jusqu’à 7 jours après la date de l’injection mensuelle prévue.

S’il n’est pas possible pour le patient de recevoir ses injections dans cet intervalle, il devra prendre comme solution de rechange la rilpivirine orale (25 mg die) associée au cabotégravir oral (30 mg die), à débuter environ 1 mois après la dernière dose IM. Le retour aux doses IM devra débuter la journée que le patient prendra sa dernière dose orale. Si la solution de rechange orale est prise pendant plus de deux mois, lors du retour aux doses IM, les doses IM initiales doivent être à nouveau administrées (600 mg de cabotégravir et 900 mg de rilpivirine pour une dose puis passer aux doses subséquentes).

Posologie pédiatrique

Efficacité et innocuité non établies chez la population pédiatrique (< 18ans).

Ajustement en insuffisance rénale

Clcr ≥ 15 mL/min : Aucun ajustement n’est nécessaire

Clcr < 30 mL/min ou patients sous dialyse : Puisqu’il n’existe pas de données pour cette population, il est recommandé d’effectuer une surveillance plus étroite des effets indésirables

Ajustement en insuffisance hépatique

Child-Pugh A ou B : Aucun ajustement nécessaire

Child-Pugh C : Prudence lors de l’administration (non étudié chez cette population)

EFFICACITÉ COMPARATIVE

Cabenuva® a été étudié chez les patients naïfs au traitement antirétroviral ainsi que chez les patients en changement de traitement présentant une suppression virologique.

Étude chez patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux

Nom de l’étude

Groupes comparateurs

Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL en intention de traitement)

FLAIR

Phase d’induction : DTG/ABC/3TC x 20 semaines pour les sujets qui passent ensuite dans le groupe DTG/ABC/3TC per os

DTG/ABC/3TC x 16 semaines et CBG per os + RPV per os x 4 semaines pour les sujets qui passent ensuite au CBG LA + RPV LA IM

Phase de maintien :
CBG LA + RPV LA IM aux 4 semaines (N=283)
vs DTG/ABC/3TC per os (N=283)

Non-infériorité du CBG LA + RPV LA IM vs DTG/ABC/3TC per os
Semaine 48 : (93,6% vs 93,3%, IC95% -3,7% à 4,5%)
Semaine 96 : (86,6 – 89,4%)

Absence de réponse (CV ≥ 50 copies/ml) a été observée chez
2,1% et 2,5% des patients, respectivement pour le CBG LA + RPV LA IM et le groupe DTG/ABC/3TC per os à la semaine 48 et 3,2% et 2,5% à la semaine 96

Études chez patients présentant une suppression virologique

Nom de l’étude

Groupes comparateurs

Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL) en intention de traitement

Types de patients

ATLAS

CBG LA + RPV LA IM (N=308) vs TAC* (N=308)

Semaine 48
Non infériorité du CBG LA + RPV LA IM (92,5% vs 95,5%, IC95% -6,7% à 0,7%).
Absence de réponse (CV > 50 copies/ml) a été observée chez 1,6% et 1,0% des patients, respectivement, pour le CBG LA + RPV LA IM et le groupe TAC*.

Prise du même TAC* depuis > 6 mois; charge virale < 50 copies/mL depuis > 6 mois; sans histoire d’échec virologique; sans résistance aux INI ou INNTI (excepté la mutation K103N sur la transcriptase inverse)

ATLAS 2M

CBG-RPV LA IM
Q8 semaines (N = 523)
vs
Q4 semaines (N = 522)

FDA Snapshot Analysis (ITT)
Semaine 48 : 94,3% et 93,5 %

Absence de réponse (CV ≥ 50 copies/ml) a été observée chez 1,7% (Q8sem) et 1,0% (Q4sem)

Sujets de l’étude ATLAS avec CV <50 copies/mL à 52 semaines et sujets TAC* en dehors de l’étude ATLAS avec CV <50 copies/mL pour > 6 mois; sans histoire d’échec virologique; sans résistance aux INI ou INNTI (excepté la mutation K103N sur la transcriptase inverse)

*TAC : Traitement antirétroviral initial en cours comportant 2 INTI associés soit à un IIn, soit à un INNTI soit à un IP (excluant régime à base de ABC + 3TC + DTG)

EFFETS INDÉSIRABLES

En bref

  • Céphalées
  • Nausées, diarrhée
  • Douleur au site d’injection

Étude FLAIR
(Semaine 48)
Effets indésirables rapportés par ≥ 5% des participants

CBG LA + RPV LA
(N=283)
DTG/ABC/3TC
(N=283)

Céphalées

14%

7%

Diarrhée

11%

9%

Déficience en vitamine D

8%

5%

Douleur au dos

8%

5%

Pyrexie

8%

1%

Hémorroïdes

6%

1%

Nausées

6%

4%

Étourdissements

5%

1%

Douleur au site d’injection

80%
(4% de grade ≥ 3)

N/A

N/A : non applicable

Concernant les effets indésirables ayant été considérés comme reliés au traitement (excluant les réactions au site d’injection), ils ont été présents chez 28% des participants dans le groupe CBG LA + RPV LA en comparaison avec 10% des participants dans le groupe DTG/ABC/3TC. Outre la douleur au site d’injection, les effets indésirables les plus communs considérés comme associés au CBG LA + RPV LA étaient les céphalées, la pyrexie, l’augmentation de la température corporelle, l’asthénie et le malaise. Les effets indésirables les plus communs considérés comme associés au DTG/ABC/3TC étaient les nausées et la fatigue.

L’arrêt du traitement secondaire aux effets indésirables a été nécessaire chez 2,8% et 0,7% des patients sous CBG LA + RPV LA et DTG/ABC/3TC, respectivement, à 48 semaines.

Étude ATLAS
(Semaine 48)
Effets indésirables rapportés par ≥ 5% des participants
(Associés au médicament)

CBG LA + RPV LA
(N=308)
TAC*
(N=308)

Céphalées

11% (4%)

6% (0%)

Diarrhée

7% (1%)

5% (0%)

Douleur au dos

7% (1%)

3% (0%)

Pyrexie

7% (4%)

3% (0%)

Douleur au site d’injection

75%
(3% de grade 3)

N/A

Réaction de type grippale

6% (2%)

5% (0%)

Fatigue

7% (4%)

2% (0%)

N/A : non applicable
*TAC : Traitement antirétroviral en cours comportant 2 INTI associés soit à un INI, soit à un INNTI soit à un IP (excluant régime à base de ABC + 3TC + DTG)

L’arrêt du traitement secondaire aux effets indésirables a été nécessaire chez 5% et 2% des patients sous CBG LA + RPV LA et TAC, respectivement, à 48 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents qui menaient à l’arrêt de la thérapie injectable ont été la douleur au site d’injection, l’hépatite virale et les céphalées.

Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.

Effets indésirables rares

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été associées aux inhibiteurs de l’intégrase. Cette réaction se présentait par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels, des atteintes multi-organiques et hépatiques. Des réactions cutanées et d’hypersensibilité ont également été rapportés lors de prise d’une thérapie contenant de la rilpivirine. La monographie recommande ainsi de cesser immédiatement Cabenuva® ou Vocabria®/Edurant® en présence de signes ou de symptômes pouvant suggérer une réaction d’hypersensibilité (ex.: éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, cloques ou desquamation de la peau, atteinte de la muqueuse, conjonctivite, œdème du visage, hépatite, éosinophilie, œdème de Quincke, difficulté respiratoire) et de surveiller étroitement l’état clinique du patient.

Hépatotoxicité

Des cas d’hépatite aiguë ou d’hépatotoxicité ont été signalés chez des patients qui n’avaient aucune maladie hépatique préexistante, ni d’autres facteurs de risque identifiables. Par conséquent, il est recommandé de surveiller l’apparition d’une hépatotoxicité durant le traitement. Il est important de noter que la bithérapie de cabotégravir et rilpivirine ne doit pas être considérée comme thérapie antirétrovirale chez un patient avec une hépatite B chronique concomitante.

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI)

Cet effet peut être observé avec toute thérapie antirétrovirale. Une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (Ex.: complexe Mycobacterium avium , cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jirovecii ou tuberculose) lesquelles peuvent nécessiter un traitement. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été observés.

Troubles dépressifs

Des troubles dépressifs ont été rapportés lors de l’utilisation de rilpivirine. Les patients qui présentent des symptômes dépressifs (humeur déprimée, dépression, dysphorie, dépression majeure, altération de l’humeur, pensées négatives, tentative de suicide, idées suicidaires) suite à l’initiation d’une thérapie contenant de la rilpivirine devraient être évalués adéquatement afin de déterminer si le médicament peut être en cause. L’insomnie, la dépression et la suicidalité ont été rapportés avec les inhibiteurs de l’intégrase, davantage chez les patients avec des conditions psychiatriques préexistantes.

RÉSISTANCE

Cette bithérapie ne devrait pas être employée chez les patients avec une résistance connue ou possible au cabotégravir ou à la rilpivirine.

Dans l’étude FLAIR, à 48 semaines, il y a eu trois échecs virologiques confirmés dans le groupe CBG LA + RPV LA. Suite à ces échecs virologiques, les mutations suivantes ont été détectées au génotypage sur la transcriptase inverse E138E/A/K/T, K101E, E138K et sur l’intégrase Q148R (n=2), G140R (n=1) et N155H (n=1).

Les trois patients présentaient déjà la mutation L74I dans le génotype prétraitement (lorsque seule, cette mutation a très peu d’effet sur la sensibilité aux inhibiteurs de l’intégrase). Trois participants ont eu un échec virologique dans le groupe comparateur (DTG/ABC/3TC), et aucune mutation n’a été détectée.

Dans l’étude ATLAS, à 48 semaines, il y a eu trois échecs virologiques confirmés dans le groupe CBG LA + RPV LA. Un patient a développé la mutation N155H sur l’intégrase et la mutation E138E/K sur la transcriptase inverse (mutations non détectées au génotype de base). Les mutations suivantes étaient détectées chez certains de ces patients dans le génotype de base et au moment de l’échec virologique : intégrase L74I; transcriptase inverse E138A, V108I, E138K.

MÉCANISME D’ACTION

Cabotégravir

Inhibiteur de l’intégrase

Rilpivirine

Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) de la classe des diarylpyrimidines

PHARMACOCINÉTIQUE

Biodisponibilité

Cabotégravir : La biodisponibilité absolue n’est pas connue
Rilpivirine : La biodisponibilité absolue n’est pas connue
Il est recommandé de prendre la rilpivirine orale avec un repas. Lorsque prise avec un repas, l’absorption de la rilpivirine est augmentée.
En effet, un repas à teneur modérée en matières grasses augmente de 57% et 89%, respectivement, la SSC et la Cmax de la rilpivirine.

Tmax

Cabotégravir : 3 heures (oral), 7 jours (injectable)
Rilpivirine : 4 h (orale), 3 à 4 jours (injectable)

T½ d’élimination (sérique)

Cabotégravir : 41 heures (oral), ~40 jours (injectable)
Rilpivirine : 45 heures (avec une dose unique et un repas modéré en matière grasse*) (orale), ~90 jours (IM longue action)
* ~625 kcal : 125 kcal de protéines (20 %), 300 kcal de glucides (48 %) et 200 kcal de matières grasses (32 %)

Métabolisme

Cabotégravir : UGT1A1 et UGT1A9 mineur (oral et injectable)
Rilpivirine : CYP3A4 (orale et injectable)

Rapport sang-plasma

Cabotégravir : 0,5 (oral et injectable)
Rilpivirine : 0,7 (orale et injectable)

Élimination

Cabotégravir : dans les fèces 59% (47% sous forme inchangée) et excrétion urinaire 27% (0% sous forme inchangée) (oral et injectable)
Rilpivirine : dans les fèces 85% (25% sous forme inchangée) et excrétion urinaire 6,1% (< 1% inchangé) (orale et injectable)

Liaison aux protéines plasmatiques

Cabotégravir : > 99,8% (oral et injectable)
Rilpivirine : ~99,7% (orale et injectable)

Grossesse

Cabotégravir : Il n’existe pas de données pharmacocinétiques concernant le cabotégravir en période de grossesse
Rilpivirine : Par voie orale, on observe une diminution de l’exposition de la rilpivirine totale pendant la grossesse au 2e et 3e trimestres comparativement à la période postpartum, soit une diminution de 21%, 29% et 35% du Cmax, SSC et Cmin respectivement. Pour ce qui est de la rilpivirine libre (active), la diminution des paramètres pharmacocinétiques observée entre la grossesse et la période postpartum a été moins prononcée.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Il n’y a pas suffisamment de données pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du Cabenuva® chez les femmes enceintes ou qui allaitent. On doit aviser les mères traitées par le Cabenuva® de ne pas allaiter, compte tenu du risque de transmission du VIH-1 à leur nourrisson.

Les professionnels sont encouragés de déclarer les cas de grossesse en vue de les ajouter au registre :
www.apregistry.com/  Téléphone : 1-800-258-4263 Télécopieur : 1-800-800-1052.

PRÉCAUTIONS ET CONTRE-INDICATIONS

Contre-indications

  • Hypersensibilité aux molécules actives ou inactives contenues dans le comprimé (voir monographie pour détails supplémentaires).

Rilpivine per os (Edurant®) en association avec cabotégravir (Vocabria®)

  • Administration en concomitance avec des médicaments qui induisent les enzymes CYP3A ou qui augmentent le pH gastrique car elle pourrait entraîner une perte de réponse virologique et une résistance possible au cabotégravir (Vocabria®) et/ou à la rilpivirine (Edurant®) : carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampine, rifabutine, rifapentine, dexaméthasone systémique (plus d’une dose unique), millepertuis (Hypericum perforatum), inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, pantoprazole, rabéprazole)

Cabotégravir/rilpivirine IM (Cabenuva®)

  • Administration en concomitance avec les médicaments qui induisent les enzymes CYP3A car elle pourrait entraîner une perte de réponse virologique et une résistance possible au cabotégravir/rilpivirine IM (Cabenuva®) : carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampine, rifabutine, rifapentine, dexaméthasone systémique (plus d’une dose unique), millepertuis (Hypericum perforatum)

Voir dans le module d’interactions pour des détails supplémentaires.

RENSEIGNEMENTS COMPLÉMENTAIRES

Administration orale

Les comprimés de rilpivirine et de cabotégravir doivent être avalés en entier.

Selon une communication écrite avec la compagnie ViiV rapportée dans une publication en 2016, la rilpivirine écrasée, ajoutée à une petite quantité de nourriture molle ou de liquide ne devrait pas causer de changement au niveau de la qualité du produit pharmaceutique si le médicament est consommé immédiatement après l’avoir écrasé. Ceci n’a toutefois pas été étudié. Il n’y a pas de donnée à savoir si le comprimé de cabotégravir peut être écrasé.

Basé sur le jugement clinique, si les comprimés doivent être écrasés, ils devraient être écrasés et ajoutés à une petite quantité d’aliments liquide ou semi-solides et consommé au complet immédiatement avec un repas. En l’absence de données détaillées sur cette méthode d’administration, il peut être considéré par le clinicien d’effectuer un dosage plasmatique de la rilpivirine.

Administration intramusculaire

Un professionnel de la santé doit effectuer les injections intramusculaires de cabotégravir et rilpivirine dans le muscle fessier exclusivement, en deux points distincts du muscle fessier (muscle moyen fessier). Pour chaque dose d’antirétroviraux, deux injections devront être faites : une injection de cabotégravir et une injection de rilpivirine. Pour les patients ayant un IMC plus élevé (IMC > 30 kg/m2), une aiguille plus longue devrait être considérée afin de s’assurer que l’injection soit faite dans le muscle.

Entreposage

Conserver les comprimés de cabotégravir et de rilpivirine à une température ambiante de 15 à 30 °C. La monographie de Edurant® recommande de conserver les comprimés dans l’emballage original et à l’abri de la lumière.

Conserver les injections de rilpivirine et cabotégravir dans la boîte originale, au réfrigérateur entre 2 et 8 °C. Avant l’administration, il faut ramener ceux-ci à température ambiante (stabilité maximale à température ambiante : 6 heures).

RÉFÉRENCES

  • Cabotégravir/rilpivirine (Cabenuva) et cabotégravir (Vocarbria), ViiVHealthcare, Québec, Canada, 18 mars 2020.
  • Rilpivirine (Edurant), Janssen Inc., Ontario, Canada, 26 juillet 2017.
  • M. Foisy, Pharm.D., AAHIVP, Northern Alberta Program, Royal Alexandra Hospital Site, Edmonton, C. Hughes, Pharm.D., AAHIVP, Northern Alberta Program, KEC Site,Edmonton, Alberta, Sarah Lamb, PharmD Student (2017 updates), and A. Tseng, Pharm.D, AAHIVP, Toronto General Hospital. ORAL ANTIRETROVIRAL ADMINISTRATION: INFORMATION ON CRUSHING AND LIQUID DRUG FORMULATIONS.
  • Swindells S, Andrade-Villanueva JF, Richmond GJ, Rizzardini G, Baumgarten A et al. Long-acting cabotegravir and rilpivirine for maintenance of HIV-1 suppression. New England Journal of Medicine, 2020 Mar 19; 382(12): 1112-1123.
  • Orkin C, Arasteh K, Górgolas Hernández-Mora M, Pokrovsky V, Overton ET et al. Long-acting cabotegravir and rilpivirine after oral induction for HIV-1 infection. New England Journal of Medicine, 2020 Mar 19; 382(12), 1124-1135.

ABRÉVIATIONS

CBG, cabotégravir; RPV, rilpivirine; DIE, une fois par jour; IM, intramusculaire; Clcr, clairance de la créatinine; LA, longue action; DTG, dolutégravir; ABC, abacavir; 3TC, lamivudine; TAC, traitement antirétroviral en cours; CV, charge virale; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, IIn, inhibiteur de l’intégrase; INNTI, inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteur de la protéase; SSC, surface sous la courbe; Cmax, concentration maximale; Cmin, concentration minimale.

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