Cabenuva®
Cabotégravir 30 mg (Vocabria®)
Rilpivirine 25 mg (Edurant®)
Cabotégravir 600 mg/3mL - Rilpivirine 900 mg/3mL
Cabotégravir 400 mg/2mL - Rilpivirine 600 mg/2mL
Fabricant : ViiV Healthcare
TRAITEMENT PAR VOIE ORALE OPTIONNEL
1 comprimé de cabotégravir 30 mg DIE avec 1 comprimé de rilpivirine 25 mg DIE pour le premier mois (au moins 28 jours).
La rilpivirine orale doit être prise avec de la nourriture. Pour les doses oubliées, la monographie recommande l’intervalle de 12 heures.
Prendre la dose oubliée le plus tôt possible, à moins qu’il ne reste que 12 heures ou moins avant la prochaine dose. Ne pas doubler la dose.
ADMINISTRATION DES INJECTIONS INTRAMUSCULAIRES TOUS LES DEUX MOIS
Injections intramusculaires initiales (premier et deuxième mois)
1 injection de 3 mL (600 mg) de cabotégravir et 1 injection de 3 mL (900 mg) de rilpivirine pour une dose à administrer le même jour que les dernières doses orales de cabotégravir et rilpivirine.
Un mois plus tard, il faut administrer une deuxième série d’injections initiales de 3 mL.
Injections intramusculaires subséquentes (à partir du quatrième mois)
1 injection de 3 mL (600 mg) de cabotégravir et 1 injection de 3 mL (900 mg) de rilpivirine le 4e mois et tous les deux mois par la suite.
La dose peut être administrée dans un intervalle de 7 jours avant jusqu’à 7 jours après la date prévue de l’injection.
OMISSION D’UNE INJECTION
Le patient qui ne reçoit pas une injection prévue au calendrier doit faire l’objet d’une réévaluation clinique visant à déterminer si la reprise des injections est appropriée. Voir la monographie de Cabenuva® pour les détails des recommandations posologiques relatives aux injections omises.
Efficacité et innocuité non établies chez la population pédiatrique (< 18ans).
Clcr ≥ 15 mL/min : Aucun ajustement n’est nécessaire
Clcr < 30 mL/min ou patients sous dialyse : Puisqu’il n’existe pas de données pour cette population, il est recommandé d’effectuer une surveillance plus étroite des effets indésirables
Child-Pugh A ou B : Aucun ajustement nécessaire
Child-Pugh C : Prudence lors de l’administration (non étudié chez cette population)
Cabenuva® a été étudié chez les patients naïfs au traitement antirétroviral ainsi que chez les patients en changement de traitement présentant une suppression virologique.
Nom de l’étude |
Groupes comparateurs |
Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL en intention de traitement) |
Type de patients |
|
FLAIR |
Phase d’induction : DTG/ABC/3TC x 20 semaines pour les sujets qui passent ensuite dans le groupe DTG/ABC/3TC per os DTG/ABC/3TC x 16 semaines et CBG per os + RPV per os x 4 semaines pour les sujets qui passent ensuite au CBG LA + RPV LA IM Phase de maintien : |
Non-infériorité du CBG LA + RPV LA IM vs DTG/ABC/3TC per os Absence de réponse (CV ≥ 50 copies/ml) a été observée chez |
Âge médian 34 ans, 78% hommes, 74% blancs, 92% CD4+ ≥ 350 cells/mm3. |
Nom de l’étude |
Groupes comparateurs |
Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL) en intention de traitement |
Types de patients |
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ATLAS |
CBG LA + RPV LA IM (N=308) vs TAC* (N=308) |
Semaine 48 |
Prise du même TAC* depuis > 6 mois; charge virale < 50 copies/mL depuis > 6 mois; sans histoire d’échec virologique; sans résistance aux INI ou INNTI (excepté la mutation K103N sur la transcriptase inverse). Patients ne nécessitant pas de traitement pour l’hépatite B. Âge médian 42 ans, 67% hommes, 68% blancs, 92% CD4+ ≥ 350 cellules/mm3. |
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ATLAS-2M |
CBG-RPV LA IM |
FDA Snapshot Analysis (ITT) Absence de réponse (CV ≥ 50 copies/ml) a été observée chez 1,7% (Q8sem) et 1,0% (Q4sem). Semaine 152 : 87% vs 86%. Absence de réponse (CV ≥ 50 copies/ml) a été observée chez 3,0% (Q8sem) et 1,0% (Q4sem). |
Sujets de l’étude ATLAS avec CV <50 copies/mL à 52 semaines et sujets TAC* en dehors de l’étude ATLAS avec CV <50 copies/mL pour > 6 mois; sans histoire d’échec virologique; sans résistance aux INI ou INNTI (excepté la mutation K103N sur la transcriptase inverse). Patients ne nécessitant pas de traitement pour l’hépatite B. Âge médian 42 ans, 74% hommes, 73% blancs, 94% CD4+ ≥ 350 cellules/mm3. |
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CARISEL |
CBG-RPV LA IM |
FDA Snapshot Analysis (ITT) Absence de réponse (CV ≥ 50 copies/ml) a été observée chez 0,7%. |
Patients avec suppression virologique qui sont passés d’un traitement oral quotidien à CAB+RPV LA Q8sem; aucune résistance documentée ou suspectée au CBG ou RPV. Âge médian 44 ans, 75% hommes, 18% noirs. |
*TAC : Traitement antirétroviral initial en cours comportant 2 INTI associés soit à un IIn, soit à un INNTI soit à un IP (excluant régime à base de ABC + 3TC + DTG)
Étude FLAIR
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| CBG LA + RPV LA (N=283) |
DTG/ABC/3TC (N=283) |
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Céphalées |
14% |
7% |
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Diarrhée |
11% |
9% |
|
Déficience en vitamine D |
8% |
5% |
|
Douleur au dos |
8% |
5% |
|
Pyrexie |
8% |
1% |
|
Hémorroïdes |
6% |
1% |
|
Nausées |
6% |
4% |
|
Étourdissements |
5% |
1% |
|
Douleur au site d’injection |
80% |
N/A |
N/A : non applicable
Concernant les effets indésirables ayant été considérés comme reliés au traitement (excluant les réactions au site d’injection), ils ont été présents chez 28% des participants dans le groupe CBG LA + RPV LA en comparaison avec 10% des participants dans le groupe DTG/ABC/3TC. Outre la douleur au site d’injection, les effets indésirables les plus communs considérés comme associés au CBG LA + RPV LA étaient les céphalées, la pyrexie, l’augmentation de la température corporelle, l’asthénie et le malaise. Les effets indésirables les plus communs considérés comme associés au DTG/ABC/3TC étaient les nausées et la fatigue.
L’arrêt du traitement secondaire aux effets indésirables a été nécessaire chez 2,8% et 0,7% des patients sous CBG LA + RPV LA et DTG/ABC/3TC, respectivement, à 48 semaines.
Dans cette étude à bras unique regroupant 430 PVVIH virologiquement supprimées qui sont passées d’un traitement oral quotidien au CAB+RPV LA Q2M, 6% des participants ont montré des effets indésirables liés au médicament de grade ≥3. L’effet indésirable le plus rapporté était les réactions au point d’injection chez 86% des participants et 98% étaient de gravité légère ou modérée. 10% des patients ont abandonné le traitement à l’étude en raison d’effets indésirables (6% en raison de réactions au point d’injection).
Étude ATLAS
|
||
| CBG LA + RPV LA (N=308) |
TAC* (N=308) |
|
|
Céphalées |
11% (4%) |
6% (0%) |
|
Diarrhée |
7% (1%) |
5% (0%) |
|
Douleur au dos |
7% (1%) |
3% (0%) |
|
Pyrexie |
7% (4%) |
3% (0%) |
|
Douleur au site d’injection |
75% |
N/A |
|
Réaction de type grippale |
6% (2%) |
5% (0%) |
|
Fatigue |
7% (4%) |
2% (0%) |
N/A : non applicable
*TAC : Traitement antirétroviral en cours comportant 2 INTI associés soit à un INI, soit à un INNTI soit à un IP (excluant régime à base de ABC + 3TC + DTG)
L’arrêt du traitement secondaire aux effets indésirables a été nécessaire chez 5% et 2% des patients sous CBG LA + RPV LA et TAC, respectivement, à 48 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents qui menaient à l’arrêt de la thérapie injectable ont été la douleur au site d’injection, l’hépatite virale et les céphalées.
Étude ATLAS-2M
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| CBG + RPV LA Q8sem (N=522) |
CBG + RPV LA Q4sem (N=523) |
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|
Pyrexie |
7% |
8% |
|
Douleur au site d’injection |
75% |
75% |
|
Fatigue |
5% |
6% |
Dans l’étude ATLAS-2M à 48 semaines, 2% des patients des deux groupes ont abandonné le traitement à l’étude en raison d’effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents qui menaient à l’arrêt de la thérapie injectable ont été les réactions au point d’injection, la fatigue, la pyrexie, les céphalées, la présyncope, l’hépatite B aiguë et les rêves anormaux.
À la semaine 152, les effets indésirables observés autres que les réactions au point d’injection ont été la fatigue et fièvre.
Il y a eu environ 2% d’arrêts en raison de réactions au point d’injection et ils sont un peu plus importants chez les individus qui reçoivent le thérapie injectable aux 4 semaines vs 8 semaines.
Des effets indésirables sérieux mais très rares ont été rapportés comme l’hépatotoxicité, la pancréatite et la cellulite au point d’injection.
Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité ont été associées aux inhibiteurs de l’intégrase. Cette réaction se présentait par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels, des atteintes multi-organiques et hépatiques. Des réactions cutanées et d’hypersensibilité ont également été rapportés lors de prise d’une thérapie contenant de la rilpivirine. La monographie recommande ainsi de cesser immédiatement Cabenuva® ou Vocabria®/Edurant® en présence de signes ou de symptômes pouvant suggérer une réaction d’hypersensibilité (ex.: éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, cloques ou desquamation de la peau, atteinte de la muqueuse, conjonctivite, œdème du visage, hépatite, éosinophilie, œdème de Quincke, difficulté respiratoire) et de surveiller étroitement l’état clinique du patient.
Hépatotoxicité
Des cas d’hépatite aiguë ou d’hépatotoxicité ont été signalés chez des patients qui n’avaient aucune maladie hépatique préexistante, ni d’autres facteurs de risque identifiables. Par conséquent, il est recommandé de surveiller l’apparition d’une hépatotoxicité durant le traitement. Il est important de noter que la bithérapie de cabotégravir et rilpivirine ne doit pas être considérée comme thérapie antirétrovirale chez un patient avec une hépatite B chronique concomitante.
Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI)
Cet effet peut être observé avec toute thérapie antirétrovirale. Une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (Ex.: complexe Mycobacterium avium , cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jirovecii ou tuberculose) lesquelles peuvent nécessiter un traitement. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été observés.
Troubles dépressifs
Des troubles dépressifs ont été rapportés lors de l’utilisation de rilpivirine. Les patients qui présentent des symptômes dépressifs (humeur déprimée, dépression, dysphorie, dépression majeure, altération de l’humeur, pensées négatives, tentative de suicide, idées suicidaires) suite à l’initiation d’une thérapie contenant de la rilpivirine devraient être évalués adéquatement afin de déterminer si le médicament peut être en cause. L’insomnie, la dépression et la suicidalité ont été rapportés avec les inhibiteurs de l’intégrase, davantage chez les patients avec des conditions psychiatriques préexistantes.
Cette bithérapie ne devrait pas être employée chez les patients avec une résistance connue ou possible au cabotégravir ou à la rilpivirine.
Dans l’étude FLAIR, à 48 semaines, il y a eu 3 échecs virologiques confirmés dans le groupe CBG LA + RPV LA. Les 3 patients avaient un virus de sous-type A1. Suite à ces échecs virologiques, les mutations suivantes ont été détectées au génotypage sur la transcriptase inverse E138E/A/K/T, K101E, E138K et sur l’intégrase Q148R (n=2), G140R (n=1) et N155H (n=1). Une démontre de la résistance au cabotégravir et deux à la rilpivirine.
Les 3 patients présentaient déjà la mutation L74I dans le génotype prétraitement (lorsque seule, cette mutation a très peu d’effet sur la sensibilité aux inhibiteurs de l’intégrase). 3 participants ont eu un échec virologique dans le groupe comparateur (DTG/ABC/3TC), et aucune mutation n’a été détectée.
Dans l’étude ATLAS, à 48 semaines, il y a eu 3 échecs virologiques confirmés dans le groupe CBG LA + RPV LA chez des patients avec des virus de sous-type A, A1 et AG. Un patient a développé la mutation N155H sur l’intégrase qui diminue la susceptibilité du cabotégravir et la mutation E138E/K sur la transcriptase inverse (mutations non détectées au génotype de base). Les 3 patients démontrent de la résistance à la rilpivirine. Les mutations suivantes étaient détectées chez certains de ces patients dans le génotype de base et au moment de l’échec virologique : intégrase L74I; transcriptase inverse E138A, V108I, E138K.
Dans l’étude ATLAS-2M, à 152 semaines, on observe toujours un faible taux d’échecs virologiques de 1% soit 13/1045 participants. Il y a un peu plus d’échecs dans le bras avec les injections aux 8 semaines (2%) vs aux 4 semaines (moins de 1%). La plupart des échecs (10/13) sont survenus avant la 48e semaine. 8 sujets (1,5%) dans le bras avec les injections aux 8 semaines et 2 sujets (0,4%) avec les injections aux 4 semaines. De plus, 8/10 des échecs se sont produits avant la 24e semaine. Au départ dans le bras injections aux 8 semaines, 5 sujets présentaient des mutations associées à la résistance à la rilpivirine de Y181Y/C + H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, E138A ou E138E/A et 1 sujet présentait une mutation de résistance au cabotégravir, G140G/R (en plus de la mutation Y188Y/F/H/L associée à la résistance à la rilpivirine).
Au moment de l’échec virologique suspecté dans le bras injections aux 8 semaines, 6 sujets présentaient des mutations associées à la résistance à la rilpivirine dont 2 sujets ayant un ajout de K101E et 1 sujet ayant un ajout de E138E/K entre le départ et le moment de l’échec virologique suspecté. Les facteurs de variation pour la rilpivirine étaient au-dessus du seuil clinique pour 7 sujets et variaient de 2,4 à 15. Cinq des 6 sujets présentant une substitution associée à la résistance à la rilpivirine présentaient également des substitutions associées à la résistance aux IIN, N155H (n=2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n=2). La substitution aux IIN, L74I, a été observée chez 4/7 sujets.
Le test du génotype et du phénotype de l’intégrase a échoué pour un sujet et le phénotype du cabotégravir n’était pas disponible pour un autre. Les facteurs de variation pour les sujets injections aux 8 semaines allaient de 0,6 à 9,1 pour le cabotégravir, de 0,8 à 2,2 pour le dolutégravir et de 0,8 à 1,7 pour le bictégravir.
Dans le bras injections aux 4 semaines, aucun des sujet n’avait de substitutions associées à la résistance à la rilpivirine ou aux IIN au départ. Un sujet avait la substitution aux INNTI, G190Q, en combinaison avec le polymorphisme aux INNTI, V189I. Au moment soupçonné de l’échec virologique, un sujet présentait des mutations associées à une résistance à la rilpivirine (K101E + M230L) et l’autre, un nouveau polymorphisme associé à la résistance aux IIN (V179V/I). Les deux sujets ont montré une sensibilité phénotypique réduite à la rilpivirine. Les deux sujets présentaient également des mutations associées à la résistance aux IIN, soit Q148R + E138E/K ou N155N/H au moment soupçonné de l’échec virologique et 1 sujet avait une sensibilité réduite au cabotégravir. Aucun des deux sujets n’avait la substitution aux INNTI, L74I. Les facteurs de variation pour les sujets injections aux 4 semaines étaient de 1,8 et 4,6 pour le cabotégravir, 1,0 et 1,4 pour le dolutégravir et 1,1 et 1,5 pour le bictégravir.
Inhibiteur de l’intégrase
Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) de la classe des diarylpyrimidines
Cabotégravir : La biodisponibilité absolue n’est pas connue
Rilpivirine : La biodisponibilité absolue n’est pas connue
Il est recommandé de prendre la rilpivirine orale avec un repas. Lorsque prise avec un repas, l’absorption de la rilpivirine est augmentée. En effet, un repas à teneur modérée en matières grasses augmente de 57% et 89%, respectivement, la SSC et la Cmax de la rilpivirine.
Cabotégravir : 3 heures (oral), 7 jours (injectable)
Rilpivirine : 4 h (orale), 3 à 4 jours (injectable)
Cabotégravir : 41 heures (oral), ~40 jours (injectable)
Rilpivirine : 45 heures (avec une dose unique et un repas modéré en matière grasse*) (orale), ~90 jours (IM longue action)
* ~625 kcal : 125 kcal de protéines (20 %), 300 kcal de glucides (48 %) et 200 kcal de matières grasses (32 %)
Cabotégravir : UGT1A1 et UGT1A9 mineur (oral et injectable)
Rilpivirine : CYP3A4 (orale et injectable)
Cabotégravir : 0,5 (oral et injectable)
Rilpivirine : 0,7 (orale et injectable)
Cabotégravir : dans les fèces 59% (47% sous forme inchangée) et excrétion urinaire 27% (0% sous forme inchangée) (oral et injectable)
Rilpivirine : dans les fèces 85% (25% sous forme inchangée) et excrétion urinaire 6,1% (< 1% inchangé) (orale et injectable)
Cabotégravir : > 99,8% (oral et injectable)
Rilpivirine : ~99,7% (orale et injectable)
Cabotégravir : Il n’existe pas de données pharmacocinétiques concernant le cabotégravir en période de grossesse
Rilpivirine : Par voie orale, on observe une diminution de l’exposition de la rilpivirine totale pendant la grossesse au 2e et 3e trimestres comparativement à la période postpartum, soit une diminution de 21%, 29% et 35% du Cmax, SSC et Cmin respectivement. Pour ce qui est de la rilpivirine libre (active), la diminution des paramètres pharmacocinétiques observée entre la grossesse et la période postpartum a été moins prononcée.
Il n’y a pas suffisamment de données pour évaluer l’innocuité et l’efficacité du Cabenuva® chez les femmes enceintes ou qui allaitent. On doit aviser les mères traitées par le Cabenuva® de ne pas allaiter, compte tenu du risque de transmission du VIH-1 à leur nourrisson.
Les professionnels sont encouragés de déclarer les cas de grossesse en vue de les ajouter au registre :
www.apregistry.com/ Téléphone : 1-800-258-4263 Télécopieur : 1-800-800-1052.
Rilpivine per os (Edurant®) en association avec cabotégravir (Vocabria®)
Cabotégravir/rilpivirine IM (Cabenuva®)
Voir dans le module d’interactions pour des détails supplémentaires.
Les comprimés de rilpivirine et de cabotégravir doivent être avalés en entier.
Selon une communication écrite avec la compagnie ViiV rapportée dans une publication en 2016, la rilpivirine écrasée, ajoutée à une petite quantité de nourriture molle ou de liquide ne devrait pas causer de changement au niveau de la qualité du produit pharmaceutique si le médicament est consommé immédiatement après l’avoir écrasé. Ceci n’a toutefois pas été étudié. Il n’y a pas de donnée à savoir si le comprimé de cabotégravir peut être écrasé.
Basé sur le jugement clinique, si les comprimés doivent être écrasés, ils devraient être écrasés et ajoutés à une petite quantité d’aliments liquide ou semi-solides et consommé au complet immédiatement avec un repas. En l’absence de données détaillées sur cette méthode d’administration, il peut être considéré par le clinicien d’effectuer un dosage plasmatique de la rilpivirine.
Un professionnel de la santé doit effectuer les injections intramusculaires de cabotégravir et rilpivirine dans le muscle fessier exclusivement, en deux points distincts du muscle fessier (muscle moyen fessier). Pour chaque dose d’antirétroviraux, deux injections devront être faites : une injection de cabotégravir et une injection de rilpivirine. Pour les patients ayant un IMC plus élevé (IMC > 30 kg/m2), une aiguille plus longue devrait être considérée afin de s’assurer que l’injection soit faite dans le muscle.
Conserver les comprimés de cabotégravir et de rilpivirine à une température ambiante de 15 à 30 °C. La monographie de Edurant® recommande de conserver les comprimés dans l’emballage original et à l’abri de la lumière.
Conserver les injections de rilpivirine et cabotégravir dans la boîte originale, au réfrigérateur entre 2 et 8 °C. Avant l’administration, il faut ramener ceux-ci à température ambiante (stabilité maximale à température ambiante : 6 heures).
CBG, cabotégravir; RPV, rilpivirine; DIE, une fois par jour; IM, intramusculaire; Clcr, clairance de la créatinine; LA, longue action; DTG, dolutégravir; ABC, abacavir; 3TC, lamivudine; TAC, traitement antirétroviral en cours; CV, charge virale; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse, IIn, inhibiteur de l’intégrase; INNTI, inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteur de la protéase; SSC, surface sous la courbe; Cmax, concentration maximale; Cmin, concentration minimale.
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