Dolutégravir (DTG) + Abacavir (ABC) + Lamivudine (3TC)

POSOLOGIE

Posologie adulte ou adolescent ≥ 12 ans et ≥ 40 kg

1 comprimé DIE avec ou sans nourriture. Pour les doses oubliées, la monographie recommande l’intervalle de 4 heures.

Prendre la dose oubliée le plus tôt possible, à moins qu’il ne reste que 4 heures ou moins avant la prochaine dose . Ne pas doubler la dose.

Posologie pédiatrique

Selon la monographie, non recommandé < 12 ans et < 40kg

Selon les lignes directrices du DHHS : 1 comprimé DIE avec ou sans nourriture pour les enfants ou adolescents ≥ 25 kg

Il est recommandé de faire un suivi des concentrations plasmatiques des antirétroviraux tous les trois mois pour la population pédiatrique.

Ajustement en insuffisance rénale

Clcr ≥ 50 mL/min :  Aucun ajustement nécessaire

Clcr ≥ 30 mL/min et < 50 mL/min : Surveiller signes de toxicités hématologiques et ajuster la dose de lamivudine au besoin. Si une réduction de la dose de la lamivudine est nécessaire, cesser le traitement par Triumeq^® et administrer séparément chacun des composants du médicament.

Clcr < 30 mL/min :  Administration non recommandée (ajustement de lamivudine nécessaire, utiliser les composants séparément)

Ajustement en insuffisance hépatique

Child-Pugh A : Administration non recommandée (ajustement d’abacavir recommandé, utiliser les composés séparément)

Child-Pugh B ou C : Administration non recommandée

EFFICACITÉ COMPARATIVE

Triumeq^® a été étudié chez les patients naïfs au traitement ainsi que chez les patients en changement de traitement présentant une suppression virologique.

Études chez patients naïfs au traitement

Étude chez patients avec suppression virologique

* Les patients avec historique de mono ou bithérapie INTI ont été exclus de l’étude.

RÉSISTANCE

Dans les études chez les patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux ou lors d’une modification de la thérapie en présence de suppression virologique, Triumeq^® s’est révélé très efficace à condition que le dolutégravir et au moins un des deux INTI qui l’accompagnent soient actifs. En revanche, la monothérapie fonctionnelle du dolutégravir était associée à un risque important de résistance.

Les mutations de résistance aux agents inhibiteurs de l’intégrase les plus courantes chez les personnes atteintes de FV sur un schéma contenant du dolutégravir étaient R263K, G118R, N155H et Q148H/R, avec les mutations R263K et G118R prédominantes chez les personnes auparavant naïves aux inhibiteurs de l’intégrase. La mutation R263K a réduit la sensibilité au dolutégravir d’environ 2 fois, tandis que la mutation G118R a généralement réduit la sensibilité au dolutégravir > 5 fois. Les niveaux les plus élevés de sensibilité réduite se sont produits dans les virus contenant des mutations Q148 en combinaison avec les mutations G140 et/ou E138.

EFFETS INDÉSIRABLES

En bref

• Nausées
• Céphalées
• Insomnie
• Fatigue
• Diarrhée
• Gain pondéral observé dans les cohortes rétrospectives et surtout chez les femmes de race noire

Au sein de ces deux études, 2-3% des participants sous Triumeq^® ont abandonné l’étude pour cause d’effets indésirables ou de mortalité (semaine 96). Dans l’étude ARIA, 4% des participantes sous Triumeq^® ont abandonné l’étude pour cause d’effets indésirables ou de mortalité (semaine 48). Dans l’étude SINGLE, 12% des participants dans le groupe EFV/FTC/TDF ont abandonné l’étude pour cause d’effets indésirables.

Toxicité cardiaque avec l’abacavir

Plusieurs études épidémiologiques et observationnelles ont observé un lien entre l’administration de l’abacavir et un risque d’infarctus du myocarde. Par exemple, la Cohorte D.A.D en 2008 trouve une corrélation avec abacavir et du risque IMA (rapport de cote : 1,9). Risque associé à l’utilisation courante ou récente (dans les six derniers mois) et disparaissant quand cesse cette utilisation. Sur une période plus longue, le risque est atténué (rapport de cote : 1,68), mais semble cumulatif.

En revanche, des méta-analyses d’essais contrôlés à répartition aléatoire n’ont pas documenté de risque additionnel d’infarctus du myocarde lié à l’abacavir. Bien que certains mécanismes spéculatifs ont été avancés, aucun n’a été retenu formellement.

La monographie mentionne que les données disponibles démontrent une incohérence et qu’une relation causale entre le traitement par l’abacavir et le risque d’infarctus du myocarde est peu concluante. En effet, l’abacavir demeure un traitement de fond préconisé pour les personnes qui ont eu au préalable un test HLA-B*5701 négatif.

Par prévention, des mesures doivent être prises afin de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (p. ex., hypertension, hyperlipidémie, diabète de type 2 et tabagisme) chez tous les patients VIH positifs avec risque de coronaropathie.

Effets indésirables plus rares mais rapportés avec le dolutégravir dans les études ou après commercialisation

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été associées aux inhibiteurs de l’intégrase. Cette réaction se présente par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels, des atteintes multi-organiques et hépatiques.

La monographie recommande de cesser immédiatement Triumeq^® en présence de signes ou de symptômes pouvant suggérer une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, vésicules, lésions buccales, conjonctivite, œdème du visage, hépatite, éosinophilie ou œdème de Quincke) et de surveiller étroitement l’état clinique du patient.

Hépatotoxicité

Des cas d’hépatite aiguë ont été signalés chez des patients qui n’avaient aucune maladie hépatique préexistante, ni d’autres facteurs de risque identifiables. Avec Triumeq^®, un antirétroviral contenant du dolutégravir, une greffe du foie a été nécessaire chez un patient. Par conséquent, il est recommandé de surveiller l’apparition d’une hépatotoxicité durant le traitement.

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI)

Cet effet peut être observé avec toute thérapie antirétrovirale. Une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (Ex.: complexe Mycobacterium avium, cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jerovinci ou tuberculose) lesquelles peuvent nécessiter un traitement. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été observés.

Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.

IMPACT SUR LES VALEURS DE LABORATOIRES

Augmentation de la créatinine

Le dolutégravir augmente la concentration sérique de créatinine via une inhibition de la sécrétion tubulaire. Cela ne doit pas être interprété comme une altération de la fonction rénale. L’augmentation survient habituellement dans les quatre premières semaines de traitement et est d’une valeur d’environ 10 μmol/L en moyenne. ll faut en tenir compte lorsque l’on estime la fonction rénale d’un patient. Certains vont soustraire la créatinine sérique observée lors de l’ajout du dolutégravir avant de faire le calcul du taux de filtration glomérulaire estimée.

Augmentation de la bilirubine

Une légère hausse de la bilirubine totale (sans ictère clinique) a été observée en raison d’une compétition entre le dolutégravir et la bilirubine non conjuguée pour l’UGT1A1. Cette variation ne serait pas cliniquement significative.

Impacts sur les enzymes hépatiques et la CPK observée dans l’étude SINGLE à la semaine 96

Anomalies de la créatine phosphokinase (CPK) : grade 2 (4%) et grade 3-4 (5%).

De plus, des cas de myalgie ou de myosite coïncidant avec les hausses de la CPK ont été signalés au cours du programme. Leur lien avec l’utilisation du dolutégravir n’a pu être exclu.

Augmentation des ALT/AST : grade 2 ALT (2%) et AST (3%), grade 3-4 ALT (> 1%) et AST (< 1%)

MÉCANISME D’ACTION

Dolutégravir

Inhibiteur de l’intégrase

Abacavir et lamivudine

Inhibiteurs de la transcriptase inverse (par compétition avec le nucléoside naturel)

PHARMACOCINÉTIQUE

Biodisponibilité

Abacavir : 83 %
Lamivudine : 80-85 %

Absorption

Dolutégravir : absorbé dans l’intestin grêle de façon prédominante dans le duodénum selon le manufacturier
Abacavir : absorbé dans l’intestin grêle, avec potentiellement une plus grande absorption dans le duodénum (Mariappan et al, 2007)
Lamivudine : absorbée dans l’intestin grêle, avec une absorption similaire dans le duodénum, le jéjunum et l’iléon

Tmax

Dolutégravir : 2-3 h
Abacavir : 1,5 h
Lamivudine : 1 h

T½ d’élimination (sérique)

Dolutégravir : 14 h
Abacavir : 2,6 h
Lamivudine : 18-19 h

Métabolisme

Dolutégravir : UGT1A1 (majeur) et CYP3A (mineur, soit 9,7%)
Abacavir : alcool-déshydrogénase et glucuroconjugaison à 66%
Lamivudine : non métabolisée

Volume de distribution

Dolutégravir : 17,4 L
Abacavir : 0,8 L/kg
Lamivudine : 1,3 L/kg

Élimination

Dolutégravir : excrétion urinaire 31% (moins de 1% inchangé) et dans les fèces (53% sous forme inchangée)
Abacavir : rénale à 83% sous forme de métabolites et < 2% sous forme inchangée
Lamivudine : rénale à 70%

Liaison aux protéines plasmatiques

Dolutégravir : 99%
Abacavir : ~ 49%
Lamivudine : < 36%

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Grossesse

Le dolutégravir a été associé à des anomalies du tube neural dans une cohorte de suivi du Boswana (étude de Tsepamo) et les données actuelles recommandent d’éviter le dolutégravir durant la période de conception et au début de la grossesse. En effet, le risque d’anomalie du tube neural est légèrement augmenté comparativement aux autres antirétroviraux, mais selon les dernières analyses il est moins important que le risque présenté initialement. Les anomalies seraient survenues à un taux de 0,3% lorsque les femmes enceintes prenaient du dolutégravir pendant la périconception, alors que la prévalence globale durant la période de périconception était de 0,1% pour tout traitement antirétroviral et de 0,08% pour l’ensemble des accouchements. Une autre étude rétrospective au Brésil (deuxième plus grande cohorte de surveillance) et des registres de grossesse n’ont pas observé d’anomalies du tube neural.

Dans cette même étude lorsqu’on regarde les femmes qui ont débuté le dolutégravir durant la grossesse, seulement un cas d’anomalie du tube neural a été rapporté, soit 0.03% (N = 3840), comparativement à 0,05% (N= 59 520). Aucun lien causal n’a été établi avec l’utilisation du dolutégravir.

Le risque dans la population général serait de 0,5-1 cas par 1000 naissances vivantes.

Puisque le risque est faible et que le dolutégravir est un antirétroviral qui a l’avantage d’être donné une fois par jour, avec peu d’effets indésirables et une capacité à diminuer rapidement la charge virale, les lignes directrices du DHHS recommandent le dolutégravir comme agent préféré pour les femmes enceintes à tous les trimestres et comme solution de rechange (après discussion du faible risque) pour les femmes qui prévoient une grossesse.

Puisque les anomalies du tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement fœtal, les patientes en âge de procréer devraient donc être informées du faible risque potentiel avant la grossesse. Au besoin, un moyen de contraception ou l’utilisation d’une solution antirétrovirale de rechange peuvent être discutés.

Les professionnels sont encouragés à discuter du risque d’anomalie du tube neural et de prendre la décision avec la personne concernée en fonction du risque observé dans la littérature à ce jour. Les professionnels sont aussi responsables de déclarer les cas de grossesse en vue de les ajouter au registre :
www.apregistry.com/ Téléphone : 1-800-258-4263 Télécopieur : 1-800-800-1052.

Allaitement

Dolutégravir : Selon les études animales, le dolutégravir peut être présent dans le lait maternel humain.

Abacavir : L’abacavir est excrété dans le lait maternel à des concentrations semblables à celles observées dans le plasma.

Lamivudine : La lamivudine est excrétée dans le lait maternel à des concentrations semblables à celles que l’on trouve dans le sérum.

En raison des risques de transmission du VIH-1 et d’effets indésirables potentiels pour le nourrisson, il faut demander aux mères VIH+ de ne pas allaiter.

PRÉCAUTIONS ET CONTRE-INDICATIONS

Contre-indications

• Hypersensibilité aux molécules actives ou inactives contenues dans le comprimé.

• Porteurs de l’allèle HLA-B*5701 et patients qui ont déjà eu une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir ou à des produits renfermant de l’abacavir qu’ils soient porteurs ou non de l’allèle HLA-B*5701.

• Administration en concomitance avec le dofétilide ou la fampridine.

Précautions

Administration avec d’autres antirétroviraux

• Triumeq^® ne doit pas être administré avec d’autres antirétroviraux qui contiennent de l’abacavir, de la lamivudine ou de l’emtricitabine (Atripla, Combivir, Complera, Delstrigo, Descovy, Dovato, Emtriva, Epivir, Heptovir, Genvoya, Kivexa, Odefsey, Symtuza, Stribild, Trizivir, Truvada).

Interactions médicamenteuses

• Administration en concomitance avec de puissants inducteurs du CYP3A4 comme la rifampine, la carbamazépine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis peut diminuer la concentration de dolutégravir et compromettre l’efficacité. Il faudra ajuster la posologie du dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour. La dose additionnelle de 50 mg de dolutégravir doit être prise à 12 heures d’intervalle de Triumeq^®.

• L’utilisation de cations comme le calcium ou le fer peut diminuer l’absorption du dolutégravir.

• Également, le dolutégravir peut augmenter la concentration plasmatique de la metformine.

Pour un usage plus sécuritaire de ces médicaments utilisés en concomitance avec le dolutégravir, consulter la monographie ou la section des interactions médicamenteuses.

Patient co-infecté avec l’hépatite B ou avec insuffisance hépatique

• Les patients qui sont co-infectés avec le VHB et qui nécessitent un traitement ne devraient pas être traités avec Triumeq^®. Les combinés avec ténofovir et emtricitabine sont les antirétroviraux de choix lors de la co-infection VIH et VHB et devraient être privilégiés. Le traitement de l’hépatite B au moyen de lamivudine est associé à un taux de résistance élevée.

• Si Triumeq^® a été initié chez un patient co-infecté avec l’hépatite B et nécessitant un traitement, il faut être prudent si ce dernier est interrompu. En effet, des exacerbations aiguës graves de l’hépatite B (p. ex., décompensation hépatique et insuffisance hépatique) ont été observées chez des patients co-infectés par le VHB et le VIH-1. Par conséquent, l’interruption du traitement avec Triumeq^® sans l’instauration d’un traitement anti-hépatite B de rechange n’est pas recommandée.

• Non recommandé en insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh B ou C).

Patient avec altération de la fonction rénale

• Triumeq^® un comprimé à dose fixe, il ne doit pas être prescrit aux patients dont la Clcr est inférieure à 30 mL/min. On doit utiliser séparément le dolutégravir, l’abacavir et la lamivudine.

RENSEIGNEMENTS COMPLÉMENTAIRES

Administration pour les patients ayant des difficultés à avaler

Malgré que cela n’ait pas été étudié de façon exhaustive, Triumeq^® peut être écrasé et ajouté à une petite quantité de liquide ou de nourriture pour consommation immédiate. Une étude chez 22 volontaires sains (Roskam-Kwint et al, 2017) a démontré une augmentation de la concentration maximale du dolutégravir de 26 à 30% lorsque le comprimé était écrasé en comparaison avec une prise du comprimé intact. L’efficacité ne serait donc pas affectée. Au besoin, le clinicien peut choisir de faire un dosage du dolutégravir.

Entreposage

Conserver les comprimés à une température maximale de 30° C.

RÉFÉRENCES

• Dolutégravir/Abacavir/Lamivudine (Triumeq), ViiVHealthcare, Québec, Canada, 22 novembre 2021.

• Fischetti B, Shah K, Taft DR, Berkowitz L, Bakshi A et al. Real-world experience with higher-than-recommended doses of lamivudine in patients with varying degrees of renal impairment. Open Forum Infect Dis. 2018 Sep 10; 5(10): ofy225.

• Mounzer K, Brunet L, Wyatt CM, Fusco JS, Vannappagari V et al. To dose-adjust or not to dose-adjust: lamivudine dose in kidney impairment. AIDS. 2021 Jul 1; 35(8): 1201-1208.

• Wood B and AL Pozniak. Dosing lamivudine or emtricitabine in renal impairment: new data confirm it’s time for updated guidance! AIDS. 2021 Jul 1; 35(8): 1305-1307.

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• U.S. Department of Health and Human Services (DHHS). Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV Infection. Publié le 10 juillet 2019. https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/2/pediatric-arv/0 Consulté le 30 novembre 2019.

• Roskam-Kwint M, Bollen P, Colbers A, Duisenberg-van Essenberg M, Harbers V et al. Crushing dolutegravir-combination tablets increases dolutegravir exposure. CROI 2017, Seattle, WA USA, February 13-16 2017. Abstract P-429.

• Foisy M, Pharm.D., AAHIVP, Northern Alberta Program, Royal Alexandra Hospital Site, Edmonton, C. Hughes, Pharm.D., AAHIVP, Northern Alberta Program, KEC Site,Edmonton, Alberta, Sarah Lamb, PharmD Student (2017 updates), and A. Tseng, Pharm.D, AAHIVP, Toronto General Hospital. ORAL ANTIRETROVIRAL ADMINISTRATION: INFORMATION ON CRUSHING AND LIQUID DRUG FORMULATIONS

• Walmsley S, Baumgarten A, Berenguer J et al. Dolutegravir plus abacavir/lamivudine for the treatment of HIV-1 infection in antiretroviral therapy-naive patients: week 96-144 result from SINGLE randomized clinical trial. J Acquir Immune Defic Syndr 2015; 70: 515-519.

• RosKam-Kwint Marieke, Bollen P, Colbers A et al. Crushing of dolutegravir fixed-dose combination tablets increases dolutegravir exposure. J Antimicrob Chemother 2018; 73: 2430-2434.

• La pharmacométrie clinique des antirétroviraux et l’individualisation de la thérapie antirétrovirale chez les adultes et les enfants vivant avec le VIH – Guide pour les professionnels de la santé du Québec: https://publications.msss.gouv.qc.ca/msss/fichiers/2013/13-308-06W.pdf

• Trottier B, Lake JE and Logue K. Dolutegravir/abacavir/lamivudine versus current ART in virally suppressed patients (STRIIVING): a 48-week, randomized, non-inferiority, open-label Phase IIIb study. Antiviral Therapy 2017; 22: 295–305.

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• Rhee, SY, Grand Pm, Tzou PL et al. A systematic review of the genetic mechanisms of dolutegravir resistance.
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  https://clinicalinfo.hiv.gov/en/guidelines/perinatal/whats-new-guidelines Consulté le 14 octobre 2022.

ABRÉVIATIONS

DTG, dolutégravir; ABC, abacavir; 3TC, lamivudine; DIE, une fois par jour; Clcr, clairance à la créatinine; FTC, emtricitabine; TDF, ténofovir disoproxil fumarate; TAF, ténofovir alafénamide; r, ritonavir; DRV, darunavir; BIC, bictégravir; INTI, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse; INNTI, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse; IP, inhibiteurs de la protéase; INI, inhibiteurs de l’intégrase; CV, charge virale.