Cette page a été mise à jour le 19 mai 2020

FORMULATION(s)

Fabricant : ViiV Healthcare

POSOLOGIE

Posologie adulte ou adolescent ≥ 12 ans et ≥ 40 kg

1 comprimé DIE avec ou sans nourriture. Pour les doses oubliées, la monographie recommande l’intervalle de 4 heures.

Prendre la dose oubliée le plus tôt possible, à moins qu’il ne reste que 4 heures ou moins avant la prochaine dose . Ne pas doubler la dose.

Posologie pédiatrique

Selon la monographie, l’efficacité et l’innocuité non établies chez la population pédiatrique (< 12 ans et < 40kg)

Ajustement en insuffisance rénale

Clcr ≥ 50 mL/min :  Aucun ajustement nécessaire

Clcr < 50 mL/min :  Administration non recommandée (ajustement de lamivudine à faire, utiliser les composés séparément)

Ajustement en insuffisance hépatique

Child-Pugh A ou B : Aucun ajustement nécessaire

Child-Pugh C : Administration non recommandée (non étudié chez cette population)

EFFICACITÉ COMPARATIVE

Dovato® a été étudié chez les patients naïfs au traitement ainsi que chez les patients en changement de traitement présentant une suppression virologique.

Études chez patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux
(Sans résistance majeure aux INTI ou IP, sans infection à l’hépatite B et ne nécessitant pas de traitement pour l’hépatite C)

Nom de l’étude

Groupes comparateurs

Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL)

GEMINI 1 et GEMINI 2

DTG + 3TC (N=716) vs DTG + FTC/TDF (N=717)

Semaine 48
Non-infériorité de DTG + 3TC (91%) vs DTG + FTC/TDF (93%).
Absence de réponse (CV > 50 copies/ml) a été observée chez 3% vs 2%.

Semaine 96
Non-infériorité de DTG + 3TC (86%) vs DTG + FTC/TDF (90%).
Absence de réponse (CV > 50 copies/ml) a été observée chez 3% vs 2%.

Étude chez patients avec suppression virologique
(Sans résistance aux INTI ou IIN, sans infection à l’hépatite B et ne nécessitant pas de traitement pour l’hépatite C)

Nom de l’étude

Groupes comparateurs

Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL à 48 semaines)

Types de patients

TANGO

DTG + 3TC  (N=369) vs thérapie antirétrovirale avec TAF (Genvoya, Odefsey, Prezcobix ou Prezista/r + Descovy) (N=372)

Non infériorité de DTG + 3TC (93,2%) vs (93,0%) thérapie antirétrovirale avec TAF.
Absence de réponse (CV > 50 copies/ml) a été observée chez 0,3% vs 0,5%.

Suppression virologique depuis ≥ 3 mois; majorité avec CD4+ ≥ 350 cellules/μL.

RÉSISTANCE

Haute barrière à la résistance. Aucune mutation sur la transcriptase inverse ou l’intégrase n’a été observé chez les participants avec échecs virologiques.
Dovato® ne doit pas être employé chez les patients avec une résistance connue ou possible au dolutégravir ou à la lamivudine.

EFFETS INDÉSIRABLES

En bref

  • Céphalées
  • Effets digestifs comme diarrhée et nausées
  • Effets neuropsychiatriques comme anxiété ou insomnie
  • Fatigue
  • Gain pondéral potentiel (observé dans études de cohortes rétrospectives)

Études GEMINI 1 et GEMINI 2
(Données groupées, semaine 48)
Effets indésirables survenus (tous grades confondus) chez ≥ 1% des participants

DTG + 3TC
(N=716)
DTG + FTC/TDF
(N=717)

Céphalées

3%

4%

Somnolence

1%

< 1%

Étourdissements

1%

2%

Nausées

2%

5%

Diarrhée

2%

3%

Insomnie

2%

3%

Fatigue

1%

< 1%

À la semaine 48, parmi les effets indésirables tous grades confondus, ceux de grade 1 étaient les plus représentés (sauf pour les céphalées). 2% des patients dans chacun des groupes ont dû abandonner le traitement en raison d’effets indésirables reliés au médicament à l’étude. Une perturbation des paramètres rénaux et osseux ont été observés dans le groupe DTG + FTC/TDF comparativement à DTG + 3TC.

À la semaine 96, 20% vs 25% des effets indésirables observés étaient considérés reliés à la médication. Comme pour la semaine 48, ce sont les céphalées qui sont survenus chez plus de 1% des patients et qui pouvaient être de grades 2 à 5.

3% des patients dans chacun des groupes ont dû abandonner le traitement en raison d’effets indésirables reliés au médicament à l’étude. Les effets qui ont motivé l’arrêt de la médication sont des effets neuropsychiatriques dans chacun des groupes. L’arrêt en raison d’effets rénaux et osseux a aussi été observé pour les patients sous DTG + FTC/TDF.

Étude TANGO
(Semaine 48)
Effets indésirables (grades 2-5) reliés au médicament

DTG/3TC
(N=369)
TAC avec TAF*
(N=372)

Insomnie

1%

0%

Constipation

1%

< 1%

Flatulence

1%

0%

Céphalées

1%

0%

* Thérapie antirétrovirale avec TAF en cours (Genvoya, Odefsey, Prezcobix ou Prezista/r + Descovy)

À la semaine 48, des effets indésirables de grades 2 à 5 ont été observés chez 5% des patients avec DTG + 3TC vs 1 % dans les groupe maintenant la thérapie antirétrovirale avec TAF en cours. 2% vs < 1% pour chacun des groupes ont dû abandonner le traitement en raison d’effets indésirables reliés aux médicaments à l’étude. Les principaux effets indésirables qui ont motivé l’arrêt du traitement sont l’anxiété, l’insomnie, le gain pondéral et la fatigue.

Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.

Effets indésirables plus rares mais rapportés avec le dolutégravir dans les études ou après commercialisation

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été associées aux inhibiteurs de l’intégrase. Cette réaction se présente par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels, des atteintes multi-organiques et hépatiques.

La monographie recommande de cesser immédiatement Dovato® en présence de signes ou de symptômes pouvant suggérer une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, vésicules, lésions buccales, conjonctivite, œdème du visage, hépatite, éosinophilie ou œdème de Quincke) et de surveiller étroitement l’état clinique du patient.

Hépatotoxicité

Des cas d’hépatite aiguë ont été signalés chez des patients qui n’avaient aucune maladie hépatique préexistante, ni d’autres facteurs de risque identifiables. Avec Triumeq®, un antirétroviral contenant du dolutégravir, une greffe du foie a été nécessaire chez un patient. Par conséquent, il est recommandé de surveiller l’apparition d’une hépatotoxicité durant le traitement.

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI)

Cet effet peut être observé avec toute thérapie antirétrovirale. Une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (Ex.: complexe Mycobacterium avium, cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jerovinci ou tuberculose) lesquelles peuvent nécessiter un traitement. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été observés.

IMPACT SUR LES VALEURS DE LABORATOIRES

Augmentation de la créatinine

Le dolutégravir augmente la concentration sérique de créatinine via une inhibition de la sécrétion tubulaire. Cela ne doit pas être interprété comme une altération de la fonction rénale. L’augmentation survient habituellement dans les quatre premières semaines de traitement et est d’une valeur d’environ 10 μmol/L en moyenne. ll faut en tenir compte lorsque l’on estime la fonction rénale d’un patient. Certains vont soustraire la créatinine sérique observée lors de l’ajout du dolutégravir avant de faire le calcul du taux de filtration glomérulaire estimée.

Augmentation de la bilirubine

Une légère hausse de la bilirubine totale (sans ictère clinique) a été observée en raison d’une compétition entre le dolutégravir et la bilirubine non conjuguée pour l’UGT1A1. Cette variation ne serait pas cliniquement significative.

MÉCANISME D’ACTION

Dolutégravir

Inhibiteur de l’intégrase

Lamivudine

Inhibiteur de la transcriptase inverse (par compétition avec le nucléoside naturel)

PHARMACOCINÉTIQUE

Biodisponibilité

Lamivudine : 80-85 %

Tmax

Dolutégravir : 2,5 h
Lamivudine : 1 h

T½ d’élimination (sérique)

Dolutégravir : 14 h
Lamivudine : 18-19 h

Métabolisme

Dolutégravir : UGT1A1 (majeur) et CYP3A (mineur, soit 9,7%)
Lamivudine : non métabolisée

Volume de distribution

Dolutégravir : 17,4 L

Élimination

Dolutégravir : excrétion urinaire 31% (moins de 1% inchangé) et dans les fèces (53% sous forme inchangée)
Lamivudine : rénale à 70%

Liaison aux protéines plasmatiques

Dolutégravir : 99%
Lamivudine : < 36%

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Grossesse

Le dolutégravir a été associé à des anomalies du tube neural dans une cohorte de suivi du Boswana (étude de Tsepamo) et les données actuelles recommandent d’éviter le dolutégravir durant la période de conception et au début de la grossesse. En effet, le risque d’anomalie du tube neural est légèrement augmenté comparativement aux autres antirétroviraux, mais selon les dernières analyses il est moins important que le risque présenté initialement. Les anomalies seraient survenues à un taux de 0,3% lorsque les femmes enceintes prenaient du dolutégravir pendant la périconception, alors que la prévalence globale durant la période de périconception était de 0,1% pour tout traitement antirétroviral et de 0,08% pour l’ensemble des accouchements. Une autre étude rétrospective au Brésil (deuxième plus grande cohorte de surveillance) et des registres de grossesse n’ont pas observé d’anomalies du tube neural.

Dans cette même étude lorsqu’on regarde les femmes qui ont débuté le dolutégravir durant la grossesse, seulement un cas d’anomalie du tube neural a été rapporté, soit 0.03% (N = 3840), comparativement à 0,05% (N= 59 520). Aucun lien causal n’a été établi avec l’utilisation du dolutégravir.

Le risque dans la population général serait de 0,5-1 cas par 1000 naissances vivantes.

Puisque le risque est faible et que le dolutégravir est un antirétroviral qui a l’avantage d’être donné une fois par jour, avec peu d’effets indésirables et une capacité à diminuer rapidement la charge virale, les lignes directrices du DHHS recommandent le dolutégravir comme agent préféré pour les femmes enceintes à tous les trimestres et comme solution de rechange (après discussion du faible risque) pour les femmes qui prévoient une grossesse.

Les lignes directrices du DHHS ont mis en ligne une annexe pour guider les professionnels de la santé dans leur consultation auprès des patientes par rapport au dolutégravir.

Puisque les anomalies du tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement fœtal, les patientes en âge de procréer devraient donc être informées du faible risque potentiel avant la grossesse. Au besoin, un moyen de contraception ou l’utilisation d’une solution antirétrovirale de rechange peuvent être discutés.

Les professionnels sont encouragés à discuter du risque d’anomalie du tube neural et de prendre la décision avec la personne concernée en fonction du risque observé dans la littérature à ce jour. Les professionnels sont aussi responsables de déclarer les cas de grossesse en vue de les ajouter au registre :
www.apregistry.com/  Téléphone : 1-800-258-4263 Télécopieur : 1-800-800-1052.

Allaitement

Selon les études animales, le dolutégravir peut être présent dans le lait maternel humain et la lamivudine est connue pour y être retrouvée à des niveaux comparables aux niveaux plasmatiques. Pour des raisons de risque de transmission du VIH, on recommande aux femmes de ne pas allaiter.

PRÉCAUTIONS ET CONTRE-INDICATIONS

Contre-indications

  • Hypersensibilité aux molécules actives ou inactives contenues dans le comprimé.
  • Administration en concomitance avec des médicaments transportés par OCT2 et ayant un index thérapeutique étroit comme le dofétilide et la fampridine. (Voir dans le module d’interactions pour détails supplémentaires).

Précautions

Interactions médicamenteuses

  • Administration en concomitance avec de puissants inducteurs du CYP3A4 comme la rifampine, la carbamazépine, l’oxcarbazépine, la phénytoïne, le phénobarbital et le millepertuis peut diminuer la concentration de dolutégravir et compromettre l’efficacité. Il faudra ajuster la posologie du dolutégravir à 50 mg 2 fois par jour. La dose additionnelle de 50 mg de dolutégravir doit être prise à 12 heures d’intervalle de Dovato®.
  • L’utilisation de cations comme le calcium ou le fer peut diminuer l’absorption du dolutégravir.
  • Également, le dolutégravir peut augmenter la concentration plasmatique de la metformine.

Pour un usage plus sécuritaire de ces médicaments utilisés en concomitance avec le dolutégravir, consulter la monographie ou la section des interactions médicamenteuses.

Patient co-infecté avec l’hépatite B

  • L’efficacité et l’innocuité de la lamivudine n’ont pas été établies en présence d’une infection chronique de l’hépatite B chez les patients VIH+. Des résistances à la lamivudine ont été observées chez des patients VIH+ ayant reçu la lamivudine comme thérapie antirétrovirale. C’est pourquoi un traitement additionnel ou une solution de rechange doit être considérée chez les patients avec une infection chronique de l’hépatite B.
  • En effet, les combinés avec ténofovir et emtricitabine sont les antirétroviraux de choix lors de la co-infection VIH et VHB et devraient être privilégié. Le traitement de l’hépatite B au moyen de lamivudine est associé à un taux de résistance comparé à l’association ténofovir/emtricitabine.
  • En revanche si Dovato® a été initié chez un patient co-infecté avec l’hépatite B et nécessitant un traitement, il faut être prudent si ce dernier est interrompu. En effet, des exacerbations aiguës graves de l’hépatite B (p. ex., décompensation hépatique et insuffisance hépatique) ont été observées chez des patients co-infectés par le VHB et le VIH-1. Par conséquent, l’interruption du traitement avec Dovato® sans l’instauration d’un traitement anti-hépatite B de rechange n’est pas recommandée.

Virus avec résistance documentée ou présumée

  • Dovato® ne doit pas être prescrit pour les patients présentant une résistance virale documentée ou présumée au dolutégravir ou à la lamivudine.

Patient avec altération de la fonction rénale

  • Dovato® est un comprimé à dose fixe, il ne doit pas être prescrit aux patients dont la Clcr est inférieure à 50 mL/min.

RENSEIGNEMENTS COMPLÉMENTAIRES

Administration

Le comprimé devrait être avalé en entier.

Selon la compagnie, pour les patients qui ne peuvent pas avaler, le comprimé pourrait-être divisé en deux ou écrasé et ajouté à une petite quantité de nourriture semi-solide ou liquide. Le contenu doit être consommé en entier et immédiatement.

Entreposage

Conserver les comprimés à une température maximale de 30° C.

RÉFÉRENCES

  • Dolutégravir/Lamivudine (Dovato), ViiV Healthcare, Québec, Canada, 5 février 2020.
  • Cahn P, Madero JS, Arribas JR, Antinori A, Ortiz R et al. Dolutegravir plus lamivudine versus dolutegravir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (GEMINI-1 and GEMINI-2): week 48 results from two multicentre, double-blind, randomised, non-inferiority, phase 3 trials. The Lancet, Jan 2019, 393 (10167): 143-145.
  • Cahn P, Madero JS, Arribas JR et al. Durable Efficacy of dolutegravir (DTG) plus lamivudine (3TC) in antiretroviral treatment–naive adults with HIV-1 infection: 96-week results from the Gemini studies. IAS 2019; Mexico City, Mexico. Slides WEAB0404LB.
  • Van Wyk J, Ajana F, Bishop F et al. Switching to DTG/3TC fixed-dose combination (FDC) is non-inferior to continuing a TAF-based regimen in maintaining virologic suppression through 48 weeks (Tango study). IAS 2019; Mexico City, Mexico. Slides WEAB0403LB.
  • Mofenson LM, Vannappagari V, Scheuerle AE, et al. Periconceptional antiretroviral exposure and central nervous system (CNS) and neural tube birth defects–data from Antiretroviral Pregnancy Registry (APR). 10th IAS Conference on HIV Science (IAS 2019), July 21-24, 2019, Mexico City. Abstract TUAB0101.
  • U.S. Department of Health and Human Services (DHHS). Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant Women with HIV Infection and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States. Publié le 7 décembre 2018.
    https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/3/perinatal/0 Consulté le 30 novembre 2019.

ABRÉVIATIONS

DTG, dolutégravir; 3TC, lamivudine; DIE, une fois par jour; Clcr, clairance à la créatinine; FTC, emtricitabine; TDF, ténofovir disoproxil fumarate; TAF, ténofovir alafénamide; r, ritonavir; INTI, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse; IP, inhibiteurs de la protéase; IIN, inhibiteurs de l’intégrase; CV, charge virale.

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