Dovato®
Dolutégravir 50 mg / Lamivudine 300 mg
Fabricant : ViiV Healthcare
1 comprimé DIE avec ou sans nourriture. Pour les doses oubliées, la monographie recommande l’intervalle de 4 heures.
Prendre la dose oubliée le plus tôt possible, à moins qu’il ne reste que 4 heures ou moins avant la prochaine dose . Ne pas doubler la dose.
Selon la monographie, l’efficacité et l’innocuité non établies chez la population pédiatrique (< 12 ans et < 40kg)
Clcr ≥ 50 mL/min : Aucun ajustement nécessaire
Clcr ≥ 30 mL/min et < 50 mL/min : Surveiller signes de toxicités hématologiques et ajuster la dose de lamivudine au besoin. Si une réduction de la dose de la lamivudine est nécessaire, cesser le traitement par Dovato® et administrer séparément chacun des composants du médicament.
Clcr < 30 mL/min : Administration non recommandée (ajustement de lamivudine nécessaire, utiliser les composants séparément).
Une revue rétrospective suggère que la bithérapie avec le dolutégravir et la lamivudine, avec ajustement de la dose en fonction de la fonction rénale, pourrait être efficace pour contrôler la charge virale chez les patients âgés présentant des comorbidités.
Child-Pugh A ou B : Aucun ajustement nécessaire
Child-Pugh C : Administration non recommandée (non étudié chez cette population)
Dovato® a été étudié chez les patients naïfs au traitement ainsi que chez les patients en changement de traitement présentant une suppression virologique.
Nom de l’étude |
Groupes comparateurs |
Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL) |
Type de patients |
GEMINI 1 et GEMINI 2 |
DTG + 3TC (N=716) vs DTG + FTC/TDF (N=717) |
Semaine 48 Semaine 96 |
Âge médian 33 ans, 85% hommes, 69% blancs, 80% charge virale < 100 000 copies/mL, 92% CD4+ ≥ 200 cellules/mm3. |
Nom de l’étude |
Groupes comparateurs |
Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL à 48 semaines) |
Types de patients |
TANGO |
DTG + 3TC (N=369) vs thérapie antirétrovirale avec TAF (Genvoya, Odefsey, Prezcobix ou Prezista/r + Descovy) (N=372) |
Non infériorité de DTG + 3TC (93,2%) vs (93,0%) thérapie antirétrovirale avec TAF. |
Patients sous thérapie antirétrovirale à base ténofovir AF n’ayant d’histoire d’échec virologique antérieure. Pas de résistance conférant de la résistance aux inhibiteurs de transcriptase inverse ou aux inhibiteurs de l’intégrase. Suppression virologique (< 50 copies/mL) depuis ≥ 6 mois. Patients ne nécessitant pas de traitement pour l’hépatite B. Âge médian 39 ans, 92% hommes, 79% blancs, 98% CD4+ ≥ 200 cellules/mm3. |
Haute barrière à la résistance. Aucune mutation sur la transcriptase inverse ou l’intégrase n’a été observé chez les participants avec échecs virologiques.
Dovato® ne doit pas être employé chez les patients avec une résistance connue ou possible au dolutégravir ou à la lamivudine.
Études GEMINI 1 et GEMINI 2
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||
DTG + 3TC (N=716) |
DTG + FTC/TDF (N=717) |
|
Céphalées |
3% |
4% |
Somnolence |
1% |
< 1% |
Étourdissements |
1% |
2% |
Nausées |
2% |
5% |
Diarrhée |
2% |
3% |
Insomnie |
2% |
3% |
Fatigue |
1% |
< 1% |
À la semaine 48, parmi les effets indésirables tous grades confondus, ceux de grade 1 étaient les plus représentés (sauf pour les céphalées). 2% des patients dans chacun des groupes ont dû abandonner le traitement en raison d’effets indésirables reliés au médicament à l’étude. Une perturbation des paramètres rénaux et osseux ont été observés dans le groupe DTG + FTC/TDF comparativement à DTG + 3TC.
À la semaine 96, 20% vs 25% des effets indésirables observés étaient considérés reliés à la médication. Comme pour la semaine 48, ce sont les céphalées qui sont survenus chez plus de 1% des patients et qui pouvaient être de grades 2 à 5.
3% des patients dans chacun des groupes ont dû abandonner le traitement en raison d’effets indésirables reliés au médicament à l’étude. Les effets qui ont motivé l’arrêt de la médication sont des effets neuropsychiatriques dans chacun des groupes. L’arrêt en raison d’effets rénaux et osseux a aussi été observé pour les patients sous DTG + FTC/TDF.
Étude TANGO
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||
DTG/3TC (N=369) |
TAC avec TAF* (N=372) |
|
Insomnie |
1% |
0% |
Constipation |
1% |
< 1% |
Flatulence |
1% |
0% |
Céphalées |
1% |
0% |
* Thérapie antirétrovirale avec TAF en cours (Genvoya, Odefsey, Prezcobix ou Prezista/r + Descovy)
À la semaine 48, des effets indésirables de grades 2 à 5 ont été observés chez 5% des patients avec DTG + 3TC vs 1 % dans les groupe maintenant la thérapie antirétrovirale avec TAF en cours. 2% vs < 1% pour chacun des groupes ont dû abandonner le traitement en raison d’effets indésirables reliés aux médicaments à l’étude. Les principaux effets indésirables qui ont motivé l’arrêt du traitement sont l’anxiété, l’insomnie, le gain pondéral et la fatigue.
Gain pondéral
Une augmentation de poids moyenne de 0,8 kg dans les deux groupes (P = 0,863) et une augmentation moyenne ajustée de l’IMC de 0,25 kg/m2 dans le groupe DTG/3TC et de 0,26 kg/m2 dans le groupe comparateur avec ténofovir-AF (P = 0,932) ont été observées.
Des effets indésirables de grade 1-2 concernant le poids ont été signalés pour 3 sujets (0,8%) DTG/3TC et 6 sujets (1,6%) régime à base de ténofovir AF. Ces régimes incluaient l’elvitégravir potentialisé par le cobicistat (n=2), la rilpivirine (n=2), le dolutégravir (n=1) et le raltégravir (n=1).
Résistance à l’insuline (Homa-IR)
Il y a eu une diminution moyenne de 9,7 % de la moyenne géométrique ajustée de l’HOMA-IR chez ceux qui sont passés au DTG/3TC (HOMA-IR médian au départ, 2,80) et une augmentation moyenne de 4,5 % chez ceux qui sont restés sur un régime à base de TAF (HOMA-IR médian au départ, 2,60), avec une différence statistiquement significative entre les groupes (0,864; P = 0,001).
Au départ, 69 % et 68 % des participants dans les groupes de traitement DTG/3TC et TAF, respectivement, avaient un HOMA-IR ≥2. À la semaine 48, 65 % des participants dans le groupe DTG/3TC et 74 % dans le groupe du régime à base de TAF présentaient une résistance à l’insuline définie comme HOMA-IR ≥ 2 (rapport de cotes : 0,59 ; IC à 95 % : 0,40 à 0,87 ; P = 0,008
Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité ont été associées aux inhibiteurs de l’intégrase. Cette réaction se présente par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels, des atteintes multi-organiques et hépatiques.
La monographie recommande de cesser immédiatement Dovato® en présence de signes ou de symptômes pouvant suggérer une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, vésicules, lésions buccales, conjonctivite, œdème du visage, hépatite, éosinophilie ou œdème de Quincke) et de surveiller étroitement l’état clinique du patient.
Hépatotoxicité
Des cas d’hépatite aiguë ont été signalés chez des patients qui n’avaient aucune maladie hépatique préexistante, ni d’autres facteurs de risque identifiables. Avec Triumeq®, un antirétroviral contenant du dolutégravir, une greffe du foie a été nécessaire chez un patient. Par conséquent, il est recommandé de surveiller l’apparition d’une hépatotoxicité durant le traitement.
Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI)
Cet effet peut être observé avec toute thérapie antirétrovirale. Une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (Ex.: complexe Mycobacterium avium, cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jerovinci ou tuberculose) lesquelles peuvent nécessiter un traitement. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été observés.
Le dolutégravir augmente la concentration sérique de créatinine via une inhibition de la sécrétion tubulaire. Cela ne doit pas être interprété comme une altération de la fonction rénale. L’augmentation survient habituellement dans les quatre premières semaines de traitement et est d’une valeur d’environ 10 μmol/L en moyenne. ll faut en tenir compte lorsque l’on estime la fonction rénale d’un patient. Certains vont soustraire la créatinine sérique observée lors de l’ajout du dolutégravir avant de faire le calcul du taux de filtration glomérulaire estimée.
Une légère hausse de la bilirubine totale (sans ictère clinique) a été observée en raison d’une compétition entre le dolutégravir et la bilirubine non conjuguée pour l’UGT1A1. Cette variation ne serait pas cliniquement significative.
Inhibiteur de l’intégrase
Inhibiteur de la transcriptase inverse (par compétition avec le nucléoside naturel)
Lamivudine : 80-85 %
Dolutégravir : 2,5 h
Lamivudine : 1 h
Dolutégravir : 14 h
Lamivudine : 18-19 h
Dolutégravir : UGT1A1 (majeur) et CYP3A (mineur, soit 9,7%)
Lamivudine : non métabolisée
Dolutégravir : 17,4 L
Dolutégravir : excrétion urinaire 31% (moins de 1% inchangé) et dans les fèces (53% sous forme inchangée)
Lamivudine : rénale à 70%
Dolutégravir : 99%
Lamivudine : < 36%
Le dolutégravir a été associé à des anomalies du tube neural dans une cohorte de suivi du Boswana (étude de Tsepamo) et les données actuelles recommandent d’éviter le dolutégravir durant la période de conception et au début de la grossesse. En effet, le risque d’anomalie du tube neural est légèrement augmenté comparativement aux autres antirétroviraux, mais selon les dernières analyses il est moins important que le risque présenté initialement. Les anomalies seraient survenues à un taux de 0,3% lorsque les femmes enceintes prenaient du dolutégravir pendant la périconception, alors que la prévalence globale durant la période de périconception était de 0,1% pour tout traitement antirétroviral et de 0,08% pour l’ensemble des accouchements. Une autre étude rétrospective au Brésil (deuxième plus grande cohorte de surveillance) et des registres de grossesse n’ont pas observé d’anomalies du tube neural.
Dans cette même étude lorsqu’on regarde les femmes qui ont débuté le dolutégravir durant la grossesse, seulement un cas d’anomalie du tube neural a été rapporté, soit 0,03% (N = 3840), comparativement à 0,05% (N= 59 520). Aucun lien causal n’a été établi avec l’utilisation du dolutégravir.
Le risque dans la population général serait de 0,5-1 cas par 1000 naissances vivantes.
Puisque le risque est faible et que le dolutégravir est un antirétroviral qui a l’avantage d’être donné une fois par jour, avec peu d’effets indésirables et une capacité à diminuer rapidement la charge virale, les lignes directrices du DHHS recommandent le dolutégravir comme agent préféré pour les femmes enceintes à tous les trimestres et comme solution de rechange (après discussion du faible risque) pour les femmes qui prévoient une grossesse.
Puisque les anomalies du tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement fœtal, les patientes en âge de procréer devraient donc être informées du faible risque potentiel avant la grossesse. Au besoin, un moyen de contraception ou l’utilisation d’une solution antirétrovirale de rechange peuvent être discutés.
Les professionnels sont encouragés à discuter du risque d’anomalie du tube neural et de prendre la décision avec la personne concernée en fonction du risque observé dans la littérature à ce jour. Les professionnels sont aussi responsables de déclarer les cas de grossesse en vue de les ajouter au registre :
www.apregistry.com/ Téléphone : 1-800-258-4263 Télécopieur : 1-800-800-1052.
Selon les études animales, le dolutégravir peut être présent dans le lait maternel humain et la lamivudine est connue pour y être retrouvée à des niveaux comparables aux niveaux plasmatiques. Pour des raisons de risque de transmission du VIH, on recommande aux femmes de ne pas allaiter.
Interactions médicamenteuses
Pour un usage plus sécuritaire de ces médicaments utilisés en concomitance avec le dolutégravir, consulter la monographie ou la section des interactions médicamenteuses.
Patient co-infecté avec l’hépatite B
Virus avec résistance documentée ou présumée
Patient avec altération de la fonction rénale
Le comprimé devrait être avalé en entier.
Selon la compagnie, pour les patients qui ne peuvent pas avaler, le comprimé pourrait-être divisé en deux ou écrasé et ajouté à une petite quantité de nourriture semi-solide ou liquide. Le contenu doit être consommé en entier et immédiatement.
Conserver les comprimés à une température maximale de 30° C.
DTG, dolutégravir; 3TC, lamivudine; DIE, une fois par jour; Clcr, clairance à la créatinine; FTC, emtricitabine; TDF, ténofovir disoproxil fumarate; TAF, ténofovir alafénamide; r, ritonavir; INTI, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse; IP, inhibiteurs de la protéase; IIN, inhibiteurs de l’intégrase; CV, charge virale.