Juluca®
Dolutégravir 50 mg / Rilpivirine 25 mg
Fabricant : ViiV Healthcare
1 comprimé DIE avec un repas. Pour les doses oubliées, la monographie recommande l’intervalle de 12 heures.
Prendre la dose oubliée le plus tôt possible, à moins qu’il ne reste que 12 heures ou moins avant la prochaine dose . Ne pas doubler la dose.
* Voir biodisponibilité dans la section pharmacocinétique.
Efficacité et innocuité non établies chez la population pédiatrique.
Aucun ajustement nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les lignes directrices du DHHS recommandent toutefois un suivi des effets indésirables chez les patients avec une Clcr < 30 mL/min, puisqu’il existe peu ou pas de données pour cette population.
Child-Pugh A ou B : Aucun ajustement nécessaire
Child-Pugh C : Administration non recommandée (non étudié chez cette population)
Nom de l’étude |
Groupes comparateurs |
Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL) en intention de traitement |
Types de patients |
SWORD-1 et SWORD-2 |
DTG + RPV (N=513) vs TAC* (N=511) à 48 semaines. Après les 48 semaines d’observation. Le groupe TAC était aussi transféré à DTG + RPV. |
Semaine 48 Semaine 148 |
Patients pouvant avoir reçu une ou deux thérapies antirétrovirales mais n’ayant pas eu d’échec virologique antérieur. Suppression virologique stable (< 50 copies/mL) depuis ≥ 6 mois. Patients ne nécessitant pas de traitement pour l’hépatite B. Âge médian 43 ans, 78% hommes, 80% blancs, 89% CD4+ ≥ 350 cellules/mm3. Dans l’analyse groupée : 54%, 26% et 20% recevaient des INNTI, IP ou IIN, respectivement, comme 3e agent antirétroviral. |
*TAC : Traitement antirétroviral en cours comportant 2 INTI associés soit à un IIN, soit à un INNTI soit à un IP
Après 48 semaines, une mutation de résistance aux INNTI a été identifiée (K101 K/E) chez un patient en échec virologique. Aucune résistance aux inhibiteurs de l’intégrase n’a été observée.
Après 148 semaines d’observation, 11 patients ont eu un échec virologique confirmé et des mutations pour les INNTI ont été observées chez six de ces patients. Les mutations identifiées ont été la K101K/I, E101E, E138A et la M230M/L. La K101E et W138A ont été identifiés chez le même patient lors du génotype fait avant d’initier la thérapie.
Une mutation pour l’intégrase (G193E) a été observée pour un patient. Cependant, cette dernière était présente au génotype avant d’initier l’étude.
Études SWORD-1 et SWORD-2
|
||
DTG + RPV (N=513) |
TAC* (N=511) |
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Diarrhée |
6 % (2%) |
5% (< 1%) |
Nausées |
(1%) |
(0%) |
Fatigue |
(< 1%) |
(0%) |
Céphalées |
8% (2%) |
5% (0%) |
Étourdissments |
(1%) |
(< 1%) |
Arthralgies |
4% |
2% |
Insomnie |
3% (< 1%†) |
2% (0%†) |
Dépression |
3% (< 1%†) |
1% (0%†) |
Anxiété |
2% (< 1%†) |
2% (0%†) |
Rêves anormaux |
1% (< 1%†) |
0% (0%†) |
* TAC : Traitement antirétroviral en cours comportant 2 INTI associés soit à un IIN, un INNTI ou un IP
† Effets indésirables de grade 2 à 4 considérés comme reliés au traitement
Dans les études (SWORD-1 et SWORD-2), des effets indésirables sérieux chez 5% et 14% des patients aux semaines 48 et 148, respectivement, ont été observés chez les patients sous traitement avec dolutégravir et rilpivirine depuis le début. Des effets indésirables sérieux ont été observés à la semaine 148 chez 9 % des patients qui avaient initialement poursuivi leur traitement antirétroviral en cours et qui sont passés à l’association dolutégravir et rilpivirine à la 52e semaine. L’arrêt du traitement aurait été nécessaire chez 3% (dont 1% pour effets psychiatriques) et 8% (dont 3% pour effets psychiatriques) des patients du premier groupe aux semaine 48 et 148, respectivement. Dans le deuxième groupe 4% ont arrêté le traitement (dont 1% pour effets psychiatriques).
Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité ont été associées aux inhibiteurs de l’intégrase. Cette réaction se présentent par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels, des atteintes multi-organiques et hépatiques.
La monographie recommande de cesser immédiatement Juluca® en présence de signes ou de symptômes pouvant suggérer une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, vésicules, lésions buccales, conjonctivite, œdème du visage, hépatite, éosinophilie ou œdème de Quincke) et de surveiller étroitement l’état clinique du patient.
Hépatotoxicité
Des cas d’hépatite aiguë ont été signalés chez des patients qui n’avaient aucune maladie hépatique préexistante, ni d’autres facteurs de risque identifiables. Avec Triumeq®, un antirétroviral contenant du dolutégravir, une greffe du foie a été nécessaire chez un patient. Par conséquent, il est recommandé de surveiller l’apparition d’une hépatotoxicité durant le traitement. Il est important de noter que la thérapie avec Juluca® ne doit pas être considérée comme thérapie antirétrovirale chez un patient avec une hépatite B chronique concomitante.
Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI)
Cet effet peut être observé avec toute thérapie antirétrovirale. Une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (Ex.: complexe Mycobacterium avium , cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jirovinci ou tuberculose) lesquelles peuvent nécessiter un traitement. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été observés.
Troubles dépressifs
Des troubles dépressifs ont été rapportés lors de l’utilisation de la rilpivirine. Les patients qui présentent des symptômes dépressifs (humeur déprimée, dépression, dysphorie, dépression majeure, altération de l’humeur, pensées négatives, tentative de suicide, idées suicidaires) suite à l’initiation d’une thérapie contenant de la rilpivirine devraient être évalués adéquatement afin de déterminer si le médicament peut être en cause. L’insomnie, la dépression et la suicidalité ont été rapportées avec les inhibiteurs de l’intégrase, davantage chez les patients avec des conditions psychiatriques préexistantes.
Le dolutégravir augmente la concentration sérique de créatinine via une inhibition de la sécrétion tubulaire (voir section pharmacocinétique). Cela ne doit pas être interprété comme une altération de la fonction rénale. L’augmentation survient habituellement dans les quatre premières semaines de traitement et est d’une valeur d’environ 10 μmol/L en moyenne. ll faut en tenir compte lorsque l’on estime la fonction rénale d’un patient. Certains vont soustraire la créatinine sérique observée lors de l’ajout du dolutégravir avant de faire le calcul du taux de filtration glomérulaire estimée.
Une légère hausse de la bilirubine totale (sans ictère clinique) a été observée en raison d’une compétition entre le dolutégravir et la bilirubine non conjuguée pour l’UGT1A1. Cette variation ne serait pas cliniquement significative.
Inhibiteur de l’intégrase
Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) de la classe des diarylpyrimidines
Dolutégravir : la biodisponibilité absolue n’est pas connue
Rilpivirine : la biodisponibilité absolue n’est pas connue
* Il est recommandé de prendre Juluca® avec un repas. Lorsque Juluca® est pris avec un repas, l’absorption du dolutégravir et de la rilpivirine est augmentée.
En effet, un repas à teneur modérée en matières grasses augmente de 87% et 75% respectivement la SSC et la Cmax du dolutégravir par rapport à l’état à jeun. Pour la rilpivirine dans les mêmes conditions, l’augmentation de la SSC et de la Cmax est de 57% et 89%.
Dolutégravir : 3 h
Rilpivirine : 4 h
Dolutégravir : 15 h (avec une dose unique avec un repas modéré en matière grasse*)
Rilpivirine : 59,2 h (avec une dose unique avec un repas modéré en matière grasse*)
* ~625 kcal : 125 kcal de protéines (20 %), 300 kcal de glucides (48 %) et 200 kcal de matières grasses (32 %)
Dolutégravir : UGT1A1 (majeur) et CYP3A (mineur, soit 9,7% de la dose totale)
Rilpivirine : CYP3A4
Dolutégravir : inhibiteur du transporteur OCT2 et inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et l’excrétion de médicaments qui dépendent de l’OCT2 (dofétilide, fampridine et metformine); également inhibiteur du transporteur MATE1
Dolutégravir : 0,5
Rilpivirine : 0,7
Dolutégravir : dans les fèces 64% (53% sous forme inchangée) et excrétion urinaire 31% (< 1% inchangé)
Rilpivirine : dans les fèces 85% (25% sous forme inchangée) et excrétion urinaire 6,5% (< 1% inchangé)
Dolutégravir : > 98,9 %
Rilpivirine : ~99,7 %
Dolutégravir : il n’existe pas de données pharmacocinétiques concernant le dolutégravir en période de grossesse.
Rilpivirine : on observe une diminution de l’exposition de la rilpivirine totale pendant la grossesse au 2e et 3e trimestres comparativement à la période postpartum. Une diminution de 21%, 29% et 35% de la Cmax, de la SSC et de la Cmin, respectivement, a été notée au 2e trimestre en comparaison avec la période postpartum. Au cours du 3e trimestre, une diminution de 20%, 31% et 42% des mêmes paramètres a été observée par rapport à la période postpartum. Pour ce qui est de la rilpivirine libre (active), la diminution des paramètres pharmacocinétiques observée entre la grossesse et la période postpartum a été moins prononcée. Il est recommandé d’effectuer un dosage des médicaments antirétroviraux avant la grossesse si possible ou au cours du premier trimestre. Puis, le dosage doit être répété entre le 16e et 20e semaine de gestation, au début du 3e trimestre et environ 2 semaines après l’accouchement.
Le dolutégravir a été associé à des anomalies du tube neural dans une cohorte de suivi du Boswana (étude de Tsepamo) et les données actuelles recommandent d’éviter le dolutégravir durant la période de conception et au début de la grossesse. En effet, le risque d’anomalie du tube neural est légèrement augmenté comparativement aux autres antirétroviraux, mais selon les dernières analyses il est moins important que le risque présenté initialement. Les anomalies seraient survenues à un taux de 0,3% lorsque les femmes enceintes prenaient du dolutégravir pendant la périconception, alors que la prévalence globale durant la période de périconception était de 0,1% pour tout traitement antirétroviral et de 0,08% pour l’ensemble des accouchements. Une autre étude rétrospective au Brésil (la deuxième plus grande cohorte de surveillance) et des registres de grossesse n’ont pas observé d’anomalies du tube neural.
Dans cette même étude lorsqu’on regarde les femmes qui ont débuté le dolutégravir durant la grossesse, seulement un cas d’anomalie du tube neural a été rapporté, soit 0.03% (N = 3840), comparativement à 0,05% (N= 59 520). Aucun lien causal n’a été établi avec l’utilisation du dolutégravir.
Le risque dans la population général serait de 0,5-1 cas par 1000 naissances vivantes.
Puisque le risque est faible et que le dolutégravir est un antirétroviral qui a l’avantage d’être donné une fois par jour, avec peu d’effets indésirables et une capacité à diminuer rapidement la charge virale, les lignes directrices du DHHS recommandent le dolutégravir comme agent préféré pour les femmes enceintes à tous les trimestres et comme solution de rechange (après discussion du faible risque) pour les femmes qui prévoient une grossesse.
Les lignes directrices du DHHS ont mis en ligne une annexe pour guider les professionnels de la santé dans leur consultation auprès des patientes par rapport au dolutégravir.
Puisque les anomalies du tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement fœtal, les patientes en âge de procréer devraient donc être informées du faible risque potentiel avant la grossesse. Au besoin, un moyen de contraception ou l’utilisation d’une solution antirétrovirale de rechange peuvent être discutés.
Les professionnels sont encouragés à discuter du risque d’anomalie du tube neural et de prendre la décision avec la personne concernée en fonction du risque observé dans la littérature à ce jour. Les professionnels sont aussi responsables de déclarer les cas de grossesse en vue de les ajouter au registre :
www.apregistry.com/ Téléphone : 1-800-258-4263 Télécopieur : 1-800-800-1052.
Voir aussi la section pharmacocinétique.
Dolutégravir : Des études chez des animaux ont montré que le dolutégravir était sécrété dans le lait maternel. Il n’est donc pas exclu que le dolutégravir soit présent dans le lait maternel.
Rilpivirine : On ignore si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel.
On doit aviser les mères traitées par Juluca® de ne pas allaiter, compte tenu du risque de transmission du VIH-1 à leur nourrisson et du risque de réaction indésirable grave chez ce dernier.
Idéalement le comprimé doit être avalé en entier.
Aucune donnée à savoir si le comprimé peut être coupé ou écrasé, mais basé sur le jugement clinique si Juluca® nécessite le fractionnement, il devrait être divisé en deux et ingéré immédiatement avec un repas. Si Juluca® nécessite d’être écrasé, il devrait être écrasé et ajouté à une petite quantité d’aliments liquides ou semi-solides et consommé au complet immédiatement avec un repas. En l’absence de données détaillées sur cette méthode d’administration, il peut être considéré par le clinicien d’effectuer un dosage plasmatique de la rilpivirine et du dolutégravir.
Conserver les comprimés à une température maximale à 30° C. La monographie recommande de garder les comprimés dans leur emballage original sans enlever le sachet dessicatif au gel de silice pour les protéger de l’humidité et bien fermé.
DTG, dolutégravir; RPV, rilpivirine; DIE, une fois par jour; Clcr, clairance à la créatinine; TAC, traitement antirétroviral en cours; INTI, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse; IIN, inhibiteurs de l’intégrase; INNTI, inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteurs de la protéase; CV, charge virale.
Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.