Cette page a été mise à jour le 29 octobre 2020

FORMULATION(s)

Fabricant : ViiV Healthcare

POSOLOGIE

Posologie adulte

1 comprimé DIE avec un repas. Pour les doses oubliées, la monographie recommande l’intervalle de 12 heures.

Prendre la dose oubliée le plus tôt possible, à moins qu’il ne reste que 12 heures ou moins avant la prochaine dose . Ne pas doubler la dose.
* Voir biodisponibilité dans la section pharmacocinétique.

Posologie pédiatrique

Efficacité et innocuité non établies chez la population pédiatrique.

Ajustement en insuffisance rénale

Aucun ajustement nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Les lignes directrices du DHHS recommandent toutefois un suivi des effets indésirables chez les patients avec une Clcr < 30 mL/min, puisqu’il existe peu ou pas de données pour cette population.

Ajustement en insuffisance hépatique

Child-Pugh A ou B : Aucun ajustement nécessaire

Child-Pugh C : Administration non recommandée (non étudié chez cette population)

EFFICACITÉ COMPARATIVE

Étude chez patients présentant une suppression virologique et passant de leur traitement antirétroviral alors en cours à l’association dolutégravir et rilpivirine

Nom de l’étude

Groupes comparateurs

Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL) en intention de traitement

Types de patients

SWORD-1 et SWORD-2
Étude de transfert

DTG + RPV (N=513) vs TAC* (N=511) à 48 semaines.

Après les 48 semaines d’observation. Le groupe TAC était aussi transféré à DTG + RPV.

Semaine 48
Non infériorité de DTG + RPV (95% vs 95%, IC95% -3,0% à 2,5%).
Absence de réponse (CV > 50 copies/ml) a été observée chez moins de 1% dans chacun des groupes.

Semaine 100
89% de suppression virale avec DTG + RPV.
Absence de réponse (CV > 50 copies/ml) a été observée chez 3% des patients.

Patients pouvant avoir reçu une ou deux thérapies antirétrovirales mais n’ayant pas eu d’échec virologique antérieur.
Suppression virologique stable (< 50 copies/mL) depuis ≥ 6 mois.
Patients ne nécessitant pas de traitement pour l’hépatite B.

*TAC : Traitement antirétroviral en cours comportant 2 INTI associés soit à un IIN, soit à un INNTI soit à un IP

RÉSISTANCE

Après 48 semaines, une mutation de résistance aux INNTI a été identifiée (K101 K/E) chez un patient en échec virologique. Aucune résistance aux inhibiteurs de l’intégrase n’a été observée.

Après 100 semaines d’observation, 13 patients ont échoué et des mutations pour les INNTI ont été observées chez trois de ces patients. Les mutations identifiées ont été la K101K/I, E101E, E138A et la M230M/L. La K101E et W138A ont été identifiés chez le même patient lors du génotype fait avant d’initier la thérapie.

Une mutation pour l’intégrase (G193E) a été observée pour un patient. Cependant, cette dernière était présente au génotype avant d’initier l’étude.

EFFETS INDÉSIRABLES

En bref

  • Céphalées
  • Effets digestifs comme diarrhée et nausées
  • Effets neuropsychiatriques comme anxiété ou insomnie
  • Fatigue
  • Diarrhée
  • Gain pondéral observé dans les cohortes rétrospectives et surtout chez les femmes de race noire

Études SWORD-1 et SWORD-2
(Données groupées, semaine 48)
Effets indésirables de grades 1 à 4 survenus durant l’étude
(Effets indésirables suspectés associés à la médication)

DTG + RPV
(N=513)
TAC*
(N=511)

Diarrhée

6 % (2%)

5% (< 1%)

Nausées

(1%)

(0%)

Fatigue

(< 1%)

(0%)

Céphalées

8% (2%)

5% (0%)

Étourdissments

(1%)

(< 1%)

Arthralgies

4%

2%

Insomnie

3% (< 1%†)

2% (0%†)

Dépression

3% (< 1%†)

1% (0%†)

Anxiété

2% (< 1%†)

2% (0%†)

Rêves anormaux

1% (< 1%†)

0% (0%†)

* TAC : Traitement antirétroviral en cours comportant 2 INTI associés soit à un IIN, un INNTI ou un IP
† Effets indésirables de grade 2 à 4 considérés comme reliés au traitement

Des effets indésirables sérieux chez 5% et 11% des patients aux semaines 48 et 100, respectivement, ont été observés chez les patients sous traitement avec dolutégravir et rilpivirine dans les études (SWORD-1 et SWORD-2). L’arrêt du traitement aurait été nécessaire chez 3% (dont 1% pour effets psychiatriques) et 7% (dont 2% pour effets psychiatriques) des patients aux semaine 48 et 100, respectivement.

Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.

Impact sur les paramètres rénaux et osseux

  • Une amélioration des paramètres osseux est observée à la 48 semaines. Aucune amélioration supplémentaire sur ces mêmes paramètres n’a été observée à la semaine 100 comparativement à la semaine 48.
  • Une amélioration des paramètres rénaux est observée à la semaine 48 et 100 avec le transfert vers le DTG + RPV.

Effets indésirables plus rares mais rapportés avec le dolutégravir dans les études ou après commercialisation

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été associées aux inhibiteurs de l’intégrase. Cette réaction se présentent par une éruption cutanée, des symptômes constitutionnels, des atteintes multi-organiques et hépatiques.

La monographie recommande de cesser immédiatement Juluca® en présence de signes ou de symptômes pouvant suggérer une réaction d’hypersensibilité (éruption cutanée sévère ou accompagnée de fièvre, malaise général, fatigue, douleurs musculaires ou articulaires, vésicules, lésions buccales, conjonctivite, œdème du visage, hépatite, éosinophilie ou œdème de Quincke) et de surveiller étroitement l’état clinique du patient.

Hépatotoxicité

Des cas d’hépatite aiguë ont été signalés chez des patients qui n’avaient aucune maladie hépatique préexistante, ni d’autres facteurs de risque identifiables. Avec Triumeq®, un antirétroviral contenant du dolutégravir, une greffe du foie a été nécessaire chez un patient. Par conséquent, il est recommandé de surveiller l’apparition d’une hépatotoxicité durant le traitement. Il est important de noter que la thérapie avec Juluca® ne doit pas être considérée comme thérapie antirétrovirale chez un patient avec une hépatite B chronique concomitante.

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI)

Cet effet peut être observé avec toute thérapie antirétrovirale. Une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (Ex.: complexe Mycobacterium avium , cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jirovinci ou tuberculose) lesquelles peuvent nécessiter un traitement. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été observés.

Troubles dépressifs

Des troubles dépressifs ont été rapportés lors de l’utilisation de la rilpivirine. Les patients qui présentent des symptômes dépressifs (humeur déprimée, dépression, dysphorie, dépression majeure, altération de l’humeur, pensées négatives, tentative de suicide, idées suicidaires) suite à l’initiation d’une thérapie contenant de la rilpivirine devraient être évalués adéquatement afin de déterminer si le médicament peut être en cause. L’insomnie, la dépression et la suicidalité ont été rapportées avec les inhibiteurs de l’intégrase, davantage chez les patients avec des conditions psychiatriques préexistantes.

IMPACT SUR LES VALEURS DE LABORATOIRES

Augmentation de la créatinine

Le dolutégravir augmente la concentration sérique de créatinine via une inhibition de la sécrétion tubulaire (voir section pharmacocinétique). Cela ne doit pas être interprété comme une altération de la fonction rénale. L’augmentation survient habituellement dans les quatre premières semaines de traitement et est d’une valeur d’environ 10 μmol/L en moyenne. ll faut en tenir compte lorsque l’on estime la fonction rénale d’un patient. Certains vont soustraire la créatinine sérique observée lors de l’ajout du dolutégravir avant de faire le calcul du taux de filtration glomérulaire estimée.

Augmentation de la bilirubine

Une légère hausse de la bilirubine totale (sans ictère clinique) a été observée en raison d’une compétition entre le dolutégravir et la bilirubine non conjuguée pour l’UGT1A1. Cette variation ne serait pas cliniquement significative.

MÉCANISME D’ACTION

Dolutégravir

Inhibiteur de l’intégrase

Rilpivirine

Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) de la classe des diarylpyrimidines

PHARMACOCINÉTIQUE

Biodisponibilité

Dolutégravir : la biodisponibilité absolue n’est pas connue
Rilpivirine : la biodisponibilité absolue n’est pas connue
* Il est recommandé de prendre Juluca® avec un repas. Lorsque Juluca® est pris avec un repas, l’absorption du dolutégravir et de la rilpivirine est augmentée.
En effet, un repas à teneur modérée en matières grasses augmente de 87% et 75% respectivement la SSC et la Cmax du dolutégravir par rapport à l’état à jeun. Pour la rilpivirine dans les mêmes conditions, l’augmentation de la SSC et de la Cmax est de 57% et 89%.

Tmax

Dolutégravir : 3 h
Rilpivirine : 4 h

T½ d’élimination (sérique)

Dolutégravir : 15 h (avec une dose unique avec un repas modéré en matière grasse*)
Rilpivirine : 59,2 h (avec une dose unique avec un repas modéré en matière grasse*)
* ~625 kcal : 125 kcal de protéines (20 %), 300 kcal de glucides (48 %) et 200 kcal de matières grasses (32 %)

Métabolisme

Dolutégravir : UGT1A1 (majeur) et CYP3A (mineur, soit 9,7% de la dose totale)
Rilpivirine : CYP3A4

Effets sur les transporteurs

Dolutégravir : inhibiteur du transporteur OCT2 et inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et l’excrétion de médicaments qui dépendent de l’OCT2 (dofétilide, fampridine et metformine); également inhibiteur du transporteur MATE1

Rapport sang-plasma

Dolutégravir : 0,5
Rilpivirine : 0,7

Élimination

Dolutégravir : dans les fèces 64% (53% sous forme inchangée) et excrétion urinaire 31% (< 1% inchangé)
Rilpivirine : dans les fèces 85% (25% sous forme inchangée) et excrétion urinaire 6,5% (< 1% inchangé)

Liaison aux protéines plasmatiques

Dolutégravir : > 98,9 %
Rilpivirine : ~99,7 %

Grossesse

Dolutégravir : il n’existe pas de données pharmacocinétiques concernant le dolutégravir en période de grossesse.
Rilpivirine : on observe une diminution de l’exposition de la rilpivirine totale pendant la grossesse au 2e et 3e trimestres comparativement à la période postpartum. Une diminution de 21%, 29% et 35% de la Cmax, de la SSC et de la Cmin, respectivement, a été notée au 2e trimestre en comparaison avec la période postpartum. Au cours du 3e trimestre, une diminution de 20%, 31% et 42% des mêmes paramètres a été observée par rapport à la période postpartum. Pour ce qui est de la rilpivirine libre (active), la diminution des paramètres pharmacocinétiques observée entre la grossesse et la période postpartum a été moins prononcée. Il est recommandé d’effectuer un dosage des médicaments antirétroviraux avant la grossesse si possible ou au cours du premier trimestre. Puis, le dosage doit être répété entre le 16e et 20e semaine de gestation, au début du 3e trimestre et environ 2 semaines après l’accouchement.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Grossesse

Le dolutégravir a été associé à des anomalies du tube neural dans une cohorte de suivi du Boswana (étude de Tsepamo) et les données actuelles recommandent d’éviter le dolutégravir durant la période de conception et au début de la grossesse. En effet, le risque d’anomalie du tube neural est légèrement augmenté comparativement aux autres antirétroviraux, mais selon les dernières analyses il est moins important que le risque présenté initialement. Les anomalies seraient survenues à un taux de 0,3% lorsque les femmes enceintes prenaient du dolutégravir pendant la périconception, alors que la prévalence globale durant la période de périconception était de 0,1% pour tout traitement antirétroviral et de 0,08% pour l’ensemble des accouchements. Une autre étude rétrospective au Brésil (la deuxième plus grande cohorte de surveillance) et des registres de grossesse n’ont pas observé d’anomalies du tube neural.

Dans cette même étude lorsqu’on regarde les femmes qui ont débuté le dolutégravir durant la grossesse, seulement un cas d’anomalie du tube neural a été rapporté, soit 0.03% (N = 3840), comparativement à 0,05% (N= 59 520). Aucun lien causal n’a été établi avec l’utilisation du dolutégravir.

Le risque dans la population général serait de 0,5-1 cas par 1000 naissances vivantes.

Puisque le risque est faible et que le dolutégravir est un antirétroviral qui a l’avantage d’être donné une fois par jour, avec peu d’effets indésirables et une capacité à diminuer rapidement la charge virale, les lignes directrices du DHHS recommandent le dolutégravir comme agent préféré pour les femmes enceintes à tous les trimestres et comme solution de rechange (après discussion du faible risque) pour les femmes qui prévoient une grossesse.

Les lignes directrices du DHHS ont mis en ligne une annexe pour guider les professionnels de la santé dans leur consultation auprès des patientes par rapport au dolutégravir.

Puisque les anomalies du tube neural surviennent au cours des quatre premières semaines du développement fœtal, les patientes en âge de procréer devraient donc être informées du faible risque potentiel avant la grossesse. Au besoin, un moyen de contraception ou l’utilisation d’une solution antirétrovirale de rechange peuvent être discutés.

Les professionnels sont encouragés à discuter du risque d’anomalie du tube neural et de prendre la décision avec la personne concernée en fonction du risque observé dans la littérature à ce jour. Les professionnels sont aussi responsables de déclarer les cas de grossesse en vue de les ajouter au registre :
www.apregistry.com/  Téléphone : 1-800-258-4263 Télécopieur : 1-800-800-1052.

Voir aussi la section pharmacocinétique.

Allaitement

Dolutégravir : Des études chez des animaux ont montré que le dolutégravir était sécrété dans le lait maternel. Il n’est donc pas exclu que le dolutégravir soit présent dans le lait maternel.

Rilpivirine : On ignore si la rilpivirine est excrétée dans le lait maternel.

On doit aviser les mères traitées par Juluca® de ne pas allaiter, compte tenu du risque de transmission du VIH-1 à leur nourrisson et du risque de réaction indésirable grave chez ce dernier.

PRÉCAUTIONS ET CONTRE-INDICATIONS

Contre-indications

  • Hypersensibilité aux molécules actives ou inactives contenues dans le comprimé (voir monographie pour détails supplémentaires).
  • Administration en concomitance avec le dofétilide, la fampridine, la carbamazépine, l’oxcarbazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine, la rifapentine, les inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, esoméprazole, lansoprazole, pantoprazole, rabéprazole), la dexaméthasone à action générale (plus d’une seule dose) et le millepertuis (Hypericum perforatum)  (voir le module d’interactions pour détails supplémentaires).

Précautions

  • Administration en concomitance avec des inducteurs modérés du CYP3A4 comme la rifabutine, des antiacides ou des laxatifs contenant de l’aluminium et/ou du carbonate de calcium, du magnésium, des suppléments de calcium ou de fer, des antagonistes des récepteurs H2, peut diminuer la concentration de Juluca® et compromettre l’efficacité. Également, le dolutégravir peut augmenter la concentration plasmatique de la metformine.
    Pour un usage plus sécuritaire avec des médicaments utilisés en concomitance avec Juluca®, consulter la monographie ou la section des interactions médicamenteuses.

RENSEIGNEMENTS COMPLÉMENTAIRES

Administration

Idéalement le comprimé doit être avalé en entier.
Aucune donnée à savoir si le comprimé peut être coupé ou écrasé, mais basé sur le jugement clinique si Juluca® nécessite le fractionnement, il devrait être divisé en deux et ingéré immédiatement avec un repas. Si Juluca® nécessite d’être écrasé, il devrait être écrasé et ajouté à une petite quantité d’aliments liquides ou semi-solides et consommé au complet immédiatement avec un repas. En l’absence de données détaillées sur cette méthode d’administration, il peut être considéré par le clinicien d’effectuer un dosage plasmatique de la rilpivirine et du dolutégravir.

Entreposage

Conserver les comprimés à une température maximale à 30° C. La monographie recommande de garder les comprimés dans leur emballage original sans enlever le sachet dessicatif au gel de silice pour les protéger de l’humidité et bien fermé.

RÉFÉRENCES

  • Dolutégravir/Rilpivirine (Juluca), ViiV Healthcare, Québec, Canada, 5 février 2020.
  • Mofenson LM, Vannappagari V, Scheuerle AE, et al. Periconceptional antiretroviral exposure and central nervous system (CNS) and neural tube birth defects–data from Antiretroviral Pregnancy Registry (APR). 10th IAS Conference on HIV Science (IAS 2019), July 21-24, 2019, Mexico City. Abstract TUAB0101.
  • Foisy M, Pharm.D., AAHIVP, Northern Alberta Program, Royal Alexandra Hospital Site, Edmonton, C. Hughes, Pharm.D., AAHIVP, Northern Alberta Program, KEC Site,Edmonton, Alberta, Sarah Lamb, PharmD Student (2017 updates), and A. Tseng, Pharm.D, AAHIVP, Toronto General Hospital. ORAL ANTIRETROVIRAL ADMINISTRATION: INFORMATION ON CRUSHING AND LIQUID DRUG FORMULATIONS
  • U.S. Department of Health and Human Services (DHHS). Recommendations for the Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant Women with HIV Infection and Interventions to Reduce Perinatal HIV Transmission in the United States. Publié le 7 décembre 2018.
    https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/3/perinatal/0 Consulté le 30 novembre 2019.
  • Aboud et al. AIDS 2018: Amsterdam the Netherlands. Poster THPEB047.
  • McComsey et al. 9th IAS Conference on HIV Science; July 23-26, 2017; Paris, France. Poster TUPDB0205LB.
  • Llibre JM, Hung CC, Brinson C, Castelli F, Girard PM et al. Efficacy, safety, and tolerability of dolutegravir-rilpivirine for the maintenance of virological suppression in adults with HIV-1: phase 3, randomised, non-inferiority SWORD-1 and SWORD-2 studies. Lancet. 2018 Mar 3; 391(10123): 839-849.

ABRÉVIATIONS

DTG, dolutégravir; RPV, rilpivirine; DIE, une fois par jour; Clcr, clairance à la créatinine; TAC, traitement antirétroviral en cours; INTI, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse; IIN, inhibiteurs de l’intégrase;  INNTI, inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteurs de la protéase; CV, charge virale.

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Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.