Cette page a été mise à jour le 3 juin 2020

FORMULATION(s)

Fabricant : Merck

POSOLOGIE

Posologie adulte

1 comprimé DIE avec ou sans nourriture. Pour les doses oubliées, la monographie n’a pas de données précises.

Elle recommande de prendre la dose oubliée le plus tôt possible, à moins qu’il n’y ait peu de temps avant la prochaine dose. Ne pas doubler la dose.

Posologie pédiatrique

Efficacité et innocuité non établies chez la population pédiatrique (< 18ans).

Ajustement en insuffisance rénale

Clcr < 50 mL/min : Administration non recommandée car les posologies de lamivudine et ténofovir doivent être modifiées. Par conséquent, il faudra utiliser chacun des composés séparément.

Ajustement en insuffisance hépatique

Child-Pugh A ou B : Aucun ajustement nécessaire

Child-Pugh C : Administration non recommandée (non étudié chez cette population)

EFFICACITÉ COMPARATIVE

Delstrigo® a été étudié chez les patients naïfs au traitement ainsi que chez les patients en changement de traitement présentant une suppression virologique.

Étude chez patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux

Nom de l’étude

Groupes comparateurs

Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL)

DRIVE-FORWARD

DOR + 2 INTI (N=383) vs DRV/r + 2 INTI (N=383)

Semaine 48
Non-infériorité de DOR + 2 INTI (84% vs 80%, IC95% -1,6% à 9,4%)

DRIVE-AHEAD

DOR/3TC/TDF (N=364) vs EFV/FTC/TDF (N=364)

Semaine 48
Non-infériorité de DOR/3TC/TDF (84% vs 81%, IC95% -2,0% à 9,0%)

Étude chez patients présentant une suppression virologique

Nom de l’étude

Groupes comparateurs

Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL) en intention de traitement

Types de patients

DRIVE-SHIFT

DOR/3TC/TDF (N=447) vs TAC* (N=223)

Semaine 24
Non infériorité de DOR/3TC/TDF (91% vs 95%, 3,8% (-7,9% à 0,3%)).
Absence de réponse (CV > 50 copies/ml) a été observée chez 2% des patients dans chacun des groupes.

Patients pouvant avoir reçu une thérapie antirétrovirale mais n’ayant pas eu d’échec virologique antérieur.
Suppression virologique stable (< 50 copies/mL) depuis ≥ 6 mois.

*TAC : Traitement antirétroviral initial en cours comportant 2 INTI en association avec un IP potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat, l’elvitégravir potentialisé par le cobicistat, ou un INNTI

RÉSISTANCE

L’apparition de résistance à la doravirine a été observée chez 7/30 sujets du sous-groupe d’analyse de la résistance (CV plus de 400 copies/mL au moment de l’échec ou arrêt de la thérapie). Les substitutions émergentes de la transcriptase inverse qui confèrent une résistance à la doravirine comprenaient au moins l’une des suivantes : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.

Parmi les 7 sujets qui ont acquis une résistance à la doravirine, 6 avaient une résistance phénotypique à l’éfavirenz et à la névirapine, 3 avaient une résistance phénotypique à la rilpivirine et 2 avaient une résistance partielle à l’étravirine.

Comparativement aux autres agents dans les études (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) :

DRV/r de l’étude DRIVE-FORWARD : aucune résistance au darunavir n’a été observée chez les 11 sujets du sous-groupe d’analyse de la résistance.

EFV/FTC/TDF de l’étude DRIVE-AHEAD : de la résistance à l’éfavirenz a été observée chez 12/24 du sous-groupe d’analyse de la résistance.

Ce qui a été observé pour la doravirine dans l’ensemble des études :

• La doravirine affiche une sensibilité en présence des mutations K103N, Y181C, G190A ou la double mutation K103N/Y181C principales mutation associées aux INNTI.

• La doravirine a présenté une variation < 3 fois de l’IC50 contre les souches K103N, Y181C et les K103N/Y181C.

• La doravirine a présenté une variation < 9 fois de l’IC50 contre la plupart des virus mutants uniques, y compris A98G,E138A/G/K/Q, G190A, K101E/P, K103N/S, L100I, P236L, V106M, V108I, V197D, V90I, Y181C/V et Y188H/C.

• Les substitutions comprenant G190E/S, V106A, Y188L et M230L réduisent la sensibilité de la doravirine > 10 fois.

• Les substitutions G190S, Y188L et M230L confèrent une résistance > 95 fois.

EFFETS INDÉSIRABLES

En bref

  • Nausées
  • Fatigue, étourdissements, somnolence
  • Céphalées
  • Insomnie, cauchemars

Selon les études cliniques la doravirine a bien été tolérée chez la majorité des patients. En effet, aucun effet indésirable d’intensité modérée ou sévère dont la fréquence était supérieure ou égale à 2 % n’a été observé.

L’effet indésirable le plus fréquemment signalé a été la nausée pour 6 % des patients compilant tous les grades.

La monographie rapporte des effets indésirables graves à une fréquence < 1 %, et ce pour les nausées, les vomissements, l’asthénie, l’insomnie et les cauchemars.

Étude DRIVE-FORWARD
(Semaine 48)
Effets indésirables (Grade 1-4)

DOR + 2 INTI
(N=383)
DRV/r + 2 INTI
(N=383)

Nausées

7%

8%

Vomissements

2%

1%

Diarrhée

5%

3%

Fatigue

5%

2%

Étourdissments

3%

2%

Céphalées

6%

3%

Insomnie

1%

2%

Trouble du sommeil

2%

< 1%

Somnolence

0%

< 1%

Rêves étranges

1%

< 1%

Cauchemars

< 1%

< 1%

Éruption cutanée

< 1%

< 1%

Dans ces études cliniques l’ensemble des effets indésirables observés à la semaine 48 ont été semblables à la semaine 96.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été la diarrhée à 5% dans le groupe doravirine et 13% pour le groupe darunavir/r, les nausées (7% vs 8%) et les céphalées (6% vs 3%).

L’abandon au traitement relié aux effets indésirables a été observé chez 1,6 % des sujets du groupe doravirine comparativement à 3,1 % des sujets du groupe DRV/r.

Étude DRIVE-AHEAD
(Semaine 48)
Effets indésirables (Grade 1-4)

DOR/3TC/TDF
(N=364)
EFV/FTC/TDF
(N=364)

Nausées

5%

7%

Vomissements

2%

3%

Diarrhée

3%

5%

Fatigue

4%

3%

Étourdissments

7%

32%

Céphalées

4%

4%

Insomnie

4%

5%

Trouble du sommeil

< 1%

2%

Somnolence

3%

7%

Rêves étranges

5%

9%

Cauchemars

2%

4%

Éruption cutanée

2%

9%

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les étourdissements à 8,8% dans le groupe doravirine et 37,1% pour le groupe éfavirenz, les troubles du sommeil (12,1% vs 25,2%) et le sensorium altéré (4,4% vs 8,2%).

L’abandon au traitement relié aux effets indésirables a été observé chez 3 % des sujets du groupe doravirine comparé à 6,6 % des sujets du groupe EFV/FTC/TDF.

Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.

Toxicité osseuse

Le ténofovir DF peut être responsable d’ostéomalacie ou d’ostéoporose. En effet, des cas d’ostéomalacie associée à une tubulopathie rénale proximale ont été rapportés .

Toxicité rénale

Des cas de tubulopathie rénale proximale ont été rapportées avec le ténofovir DF. Le risque serait plus élevé chez les patients présentant une maladie rénale sous-jacente ou qui prennent des agents néphrotoxiques.

Profil lipidique

La doravirine a l’avantage d’avoir un effet neutre sur les lipides. Par rapport au DRV/r et à l’EFV, les différences étaient statistiquement significatives et montraient une supériorité de la doravirine. De plus, l’étude DRIVE-SHIFT montre une amélioration du profil lipidique des sujets qui passent d’une combinaison d’antirétroviraux à base d’inhibiteurs de la protéase virale/ritonavir à la doravirine.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères sont possibles avec la classe des INNTI. Selon la monographie, des éruptions cutanées modérées ou sévères ont été observées chez 0,3 % des patients ayant participé aux études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD.

Si le patient présente une éruption cutanée avec des symptômes systémiques, il faut cesser immédiatement la prise de doravirine.

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI)

Cet effet peut être observé avec toute thérapie antirétrovirale. Une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (Ex.: complexe Mycobacterium avium , cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jerovinci ou tuberculose) lesquelles peuvent nécessiter un traitement. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été observés.

MÉCANISME D’ACTION

Doravirine

Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) dérivé de la pyridinone; elle bloque la réplication du VIH par l’inhibition non-compétitive de la transcriptase inverse.

Lamivudine et ténofovir DF

Inhibiteurs de la transcriptase inverse

PHARMACOCINÉTIQUE

Biodisponibilité

Doravirine : 64 %
Lamivudine : 80-85%
Ténofovir DF : 25 % (à jeun)

T½ d’élimination (sérique)

Doravirine : 15 h
Lamivudine : 18-19 h
Ténofovir DF : 17 h

Tmax

Doravirine : 2 h
Lamivudine : 1 h
Ténofovir DF : 1 h

Métabolisme

Doravirine : CYP3A4
Lamivudine : Non métabolisée
Ténofovir DF : Non métabolisé

Transporteurs rénaux

Ténofovir DF : OAT1, OAT3 et MRP4

Volume de distribution

Doravirine : 60,5 L
Lamivudine : 1,3 L/kg
Ténofovir DF : 0,8 L/kg

Élimination

Doravirine : L’excrétion urinaire sous forme inchangée est mineure (6%) et la sécrétion biliaire ne devrait pas être significative.
Lamivudine : Rénale 70%
Ténofovir DF : Rénale 70-80%

Liaison aux protéines plasmatiques

Doravirine : 76 %
Lamivudine : < 36%
Ténofovir DF : < 0,7 %

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Grossesse

Selon les données existantes et en raison de l’absence d’études portant sur les effets de ce médicament chez les femmes enceintes ou qui allaitent, il est impossible de se prononcer sur l’innocuité de la doravirine pendant la grossesse et l’allaitement.

Les professionnels sont encouragés de déclarer les cas de grossesse en vue de les ajouter au registre :
www.apregistry.com/  Téléphone : 1-800-258-4263 Télécopieur : 1-800-800-1052.

Allaitement

Doravirine : Des études chez des animaux ont démontrées l’excrétion de la doravirine dans le lait maternel. Il n’est pas exclu que la doravirine soit également éliminée dans le lait maternel.

Lamivudine : La lamivudine est excrétée dans le lait maternel à des concentrations semblables à celles que l’on trouve dans le sérum.

Ténofovir DF : Des échantillons de lait maternel prélevés suivant l’accouchement ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait maternel. De plus, des études chez des animaux ont aussi démontré l’excrétion du ténofovir dans le lait maternel.

En raison des risques de transmission du VIH-1 et d’effets indésirables potentiels pour le nourrisson, il faut demander aux mères VIH+ de ne pas allaiter.

PRÉCAUTIONS ET CONTRE-INDICATIONS

Contre-indications

  • Hypersensibilité aux molécules actives ou inactives contenues dans le comprimé (voir monographie pour détails supplémentaires).
  • Administration en concomitance avec de puissants inducteurs du CYP3A4 : rifampicine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, enzalutamide, mitotane, millepertuis (Hypericum perforatum)  (voir le module d’interactions pour détails supplémentaires).

Précautions

Interactions médicamenteuses

  • La monographie fait une recommandation si Delstrigo® est administré avec la rifabutine (inducteur modéré du CYP3A4) et suggère de donner un comprimé de doravirine à 100 mg (Pifeltro®) environ 12 heures après la dose de Delstrigo®.
  • L’administration concomitante de Delstrigo® avec d’autres inducteurs modérés du CYP3A (p. ex., dabrafénib, bosentan, modafinil) n’a pas été évaluée et doit être évitée. Si l’administration concomitante ne peut être évitée, prendre un comprimé de doravirine à 100 mg (Pifeltro®) environ 12 heures après la dose de Delstrigo®.

Pour un usage plus sécuritaire avec des médicaments utilisés en concomitance avec Pifeltro®, consulter la monographie ou la section des interactions médicamenteuses.

Patient co-infecté avec l’hépatite B

  • Les patients qui sont co-infectés avec le VHB et qui nécessitent un traitement ne devraient pas être traités avec Delstrigo®. En effet, les combinés avec ténofovir et emtricitabine sont les antirétroviraux recommandés en présence d’une co-infection VIH et VHB.
  • Toutefois si Delstrigo® est débuté chez un patient co-infecté par le VHB, il faut être prudent si ce dernier est interrompu. En effet, des exacerbations aiguës graves de l’hépatite B (p. ex., décompensation hépatique et insuffisance hépatique) ont été observées lors d’un arrêt du traitement. Si un arrêt de Delstrigo® est nécessaire chez un patient co-infecté VIH et VHB, il faudrait prévoir une thérapie de rechange pour le traitement de l’hépatite B.

RENSEIGNEMENTS COMPLÉMENTAIRES

Administration

Aucune donnée à savoir si le comprimé peut être coupé ou écrasé. La compagnie recommande de ne pas le couper ou l’écraser et de l’avaler en entier.

Entreposage

Conserver les comprimés à une température ambiante (15 °C à 30 °C).

RÉFÉRENCES

  • Doravirine/Lamivudine/Ténofovir DF (Delstrigo), Merck, Québec, Canada, 21 août 2019.
  • Milina JM, Squires K, Sax PE et al. Doravirine versus ritonavir-Boosted darunavir in antiretroviral-naive adults with HIV-1 (DRIVE-FOWARD): 96-week results of a randomised, double-blind, non-inferiority, phase 3 trial. Lancet HIV. 2020 Jan; 7(1): e16-e26.
  • Orkin C, Squires KE, Molina JM et al. Doravirine/Lamivudine/Tenofovir Disoproxil Fumarate is Non-inferior to Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate in Treatment-naive Adults With Human Immunodeficiency Virus-1 Infection: Week 48 Results of the DRIVE-AHEAD Trial.Clin Infect Dis. 2019 Feb 1; 68(4): 535-544.
  • Johnson M, Kumar P, Molina JM et al. Switching to Doravirine/Lamivudine/Tenofovir Disoproxil Fumarate (DOR/3TC/TDF) Maintains HIV-1 Virologic Suppression Through 48 Weeks: Results of the DRIVE-SHIFT Trial. J Acquir Immune Defic Syndr. 2019 Aug 1; 81(4): 463-472.
  • Pham HT, Xiao MA, Principe MA et al.Pharmaceutical, clinical, and resistance information on doravirine, a novel non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor for the treatment of HIV-1 infection. Drugs Context. 2020 Mar: 2019-11-4.
  • Boyle A, Moss CE, Marzolini C et al. Clinical Pharmacodynamics, Pharmacokinetics, and Drug Interaction Profile of Doravirine. Clin Pharmacokinet. 2019 Dec; 58(12): 1553-1565.

ABRÉVIATIONS

DOR, doravirine; 3TC, lamivudine; TDF, ténofovir disoproxil fumarate; DIE, une fois par jour; Clcr, clairance à la créatinine; TAC, traitement antirétroviral initial en cours; INTI, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse; DRV/r, darunavir/ritonavir; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; INNTI, inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteurs de la protéase; CV, charge virale.

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