Pifeltro®
Doravirine 100 mg
Fabricant : Merck
1 comprimé DIE avec ou sans nourriture. Pour les doses oubliées, la monographie n’a pas de données précises.
Elle recommande de prendre la dose oubliée le plus tôt possible, à moins qu’il n’y ait peu de temps avant la prochaine dose. Ne pas doubler la dose.
Efficacité et innocuité non établies chez la population pédiatrique (< 18ans).
Aucun ajustement de dose avec une insuffisance rénale légère, modérée ou grave. Toutefois, la doravirine n’a pas été étudiée chez le patient avec insuffisance rénale terminale ou lorsque le patient est dialysé.
Child-Pugh A ou B : Aucun ajustement nécessaire
Child-Pugh C : Administration non recommandée (non étudié chez cette population)
La doravirine a été étudiée chez les patients naïfs au traitement ainsi que chez les patients en changement de traitement présentant une suppression virologique.
Nom de l’étude |
Groupes comparateurs |
Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL) |
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DRIVE-FORWARD |
DOR + 2 INTI (N=383) vs DRV/r + 2 INTI (N=383) |
Semaine 48 |
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DRIVE-AHEAD |
DOR/3TC/TDF (N=364) vs EFV/FTC/TDF (N=364) |
Semaine 48 |
Nom de l’étude |
Groupes comparateurs |
Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL) en intention de traitement |
Types de patients |
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DRIVE-SHIFT |
DOR/3TC/TDF (N=447) vs TAC* (N=223) |
Semaine 24 |
Patients pouvant avoir reçu une thérapie antirétrovirale mais n’ayant pas eu d’échec virologique antérieur. |
*TAC : Traitement antirétroviral initial en cours comportant 2 INTI en association avec un IP potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat, l’elvitégravir potentialisé par le cobicistat, ou un INNTI
L’apparition de résistance à la doravirine a été observée chez 7/30 sujets du sous-groupe d’analyse de la résistance (CV plus de 400 copies/mL au moment de l’échec ou arrêt de la thérapie). Les substitutions émergentes de la transcriptase inverse qui confèrent une résistance à la doravirine comprenaient au moins l’une des suivantes : A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R et Y318Y/F.
Parmi les 7 sujets qui ont acquis une résistance à la doravirine, 6 avaient une résistance phénotypique à l’éfavirenz et à la névirapine, 3 avaient une résistance phénotypique à la rilpivirine et 2 avaient une résistance partielle à l’étravirine.
Comparativement aux autres agents dans les études (DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD) :
DRV/r de l’étude DRIVE-FORWARD : aucune résistance au darunavir n’a été observée chez les 11 sujets du sous-groupe d’analyse de la résistance.
EFV/FTC/TDF de l’étude DRIVE-AHEAD : de la résistance à l’éfavirenz a été observée chez 12/24 du sous-groupe d’analyse de la résistance.
Ce qui a été observé pour la doravirine dans l’ensemble des études :
• La doravirine affiche une sensibilité en présence des mutations K103N, Y181C, G190A, E138K ou la double mutation K103N/Y181C principales mutation associées aux INNTI.
• La doravirine a présenté une variation < 3 fois de l’IC50 contre les souches K103N, Y181C et les K103N/Y181C.
• La doravirine a présenté une variation < 9 fois de l’IC50 contre la plupart des virus mutants uniques, y compris A98G,E138A/G/K/Q, G190A, K101E/P, K103N/S, L100I, P236L, V106M, V108I, V197D, V90I, Y181C/V et Y188H/C.
• Les substitutions comprenant G190E/S, V106A, Y188L et M230L réduisent la sensibilité de la doravirine > 10 fois.
• Les substitutions G190S, Y188L et M230L confèrent une résistance > 95 fois.
Selon les études cliniques la doravirine a bien été tolérée chez la majorité des patients. En effet, aucun effet indésirable d’intensité modérée ou sévère dont la fréquence était supérieure ou égale à 2 % n’a été observé.
L’effet indésirable le plus fréquemment signalé a été la nausée pour 6 % des patients compilant tous les grades.
La monographie rapporte des effets indésirables graves à une fréquence < 1 %, et ce pour les nausées, les vomissements, l’asthénie, l’insomnie et les cauchemars.
Étude DRIVE-FORWARD
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| DOR + 2 INTI (N=383) |
DRV/r + 2 INTI (N=383) |
|
|
Nausées |
7% |
8% |
|
Vomissements |
2% |
1% |
|
Diarrhée |
5% |
3% |
|
Fatigue |
5% |
2% |
|
Étourdissments |
3% |
2% |
|
Céphalées |
6% |
3% |
|
Insomnie |
1% |
2% |
|
Trouble du sommeil |
2% |
< 1% |
|
Somnolence |
0% |
< 1% |
|
Rêves étranges |
1% |
< 1% |
|
Cauchemars |
< 1% |
< 1% |
|
Éruption cutanée |
< 1% |
< 1% |
Dans ces études cliniques l’ensemble des effets indésirables observés à la semaine 48 ont été semblables à la semaine 96.
Les effets indésirables les plus fréquents ont été la diarrhée à 5% dans le groupe doravirine et 13% pour le groupe darunavir/r, les nausées (7% vs 8%) et les céphalées (6% vs 3%).
L’abandon au traitement relié aux effets indésirables a été observé chez 1,6 % des sujets du groupe doravirine comparativement à 3,1 % des sujets du groupe DRV/r.
Étude DRIVE-AHEAD
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||
| DOR/3TC/TDF (N=364) |
EFV/FTC/TDF (N=364) |
|
|
Nausées |
5% |
7% |
|
Vomissements |
2% |
3% |
|
Diarrhée |
3% |
5% |
|
Fatigue |
4% |
3% |
|
Étourdissments |
7% |
32% |
|
Céphalées |
4% |
4% |
|
Insomnie |
4% |
5% |
|
Trouble du sommeil |
< 1% |
2% |
|
Somnolence |
3% |
7% |
|
Rêves étranges |
5% |
9% |
|
Cauchemars |
2% |
4% |
|
Éruption cutanée |
2% |
9% |
Les effets indésirables les plus fréquents ont été les étourdissements à 8,8% dans le groupe doravirine et 37,1% pour le groupe éfavirenz, les troubles du sommeil (12,1% vs 25,2%) et le sensorium altéré (4,4% vs 8,2%).
L’abandon au traitement relié aux effets indésirables a été observé chez 3 % des sujets du groupe doravirine comparé à 6,6 % des sujets du groupe EFV/FTC/TDF.
Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.
Profil lipidique
La doravirine a l’avantage d’avoir un effet neutre sur les lipides. Par rapport au DRV/r et à l’EFV, les différences étaient statistiquement significatives et montraient une supériorité de la doravirine. De plus, l’étude DRIVE-SHIFT montre une amélioration du profil lipidique des sujets qui passent d’une combinaison d’antirétroviraux à base d’inhibiteurs de la protéase virale/ritonavir à la doravirine.
Réactions d’hypersensibilité
Des réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères sont possibles avec la classe des INNTI. Selon la monographie, des éruptions cutanées modérées ou sévères ont été observées chez 0,3 % des patients ayant participé aux études DRIVE-FORWARD et DRIVE-AHEAD.
Si le patient présente une éruption cutanée avec des symptômes systémiques, il faut cesser immédiatement la prise de doravirine.
Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI)
Cet effet peut être observé avec toute thérapie antirétrovirale. Une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (Ex.: complexe Mycobacterium avium , cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jerovinci ou tuberculose) lesquelles peuvent nécessiter un traitement. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été observés.
Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) dérivé de la pyridinone; elle bloque la réplication du VIH par l’inhibition non-compétitive de la transcriptase inverse.
64 %
15 h
2 h
CYP3A4
60,5 L
L’excrétion urinaire sous forme inchangée est mineure (6%) et la sécrétion biliaire ne devrait pas être significative.
76 %
Selon les données existantes et en raison de l’absence d’études portant sur les effets de ce médicament chez les femmes enceintes ou qui allaitent, il est impossible de se prononcer sur l’innocuité de la doravirine pendant la grossesse et l’allaitement.
Les professionnels sont encouragés de déclarer les cas de grossesse en vue de les ajouter au registre :
www.apregistry.com/ Téléphone : 1-800-258-4263 Télécopieur : 1-800-800-1052.
Pour un usage plus sécuritaire avec des médicaments utilisés en concomitance avec Pifeltro®, consulter la monographie ou la section des interactions médicamenteuses.
Aucune donnée à savoir si le comprimé peut être coupé ou écrasé. La compagnie recommande de ne pas le couper ou l’écraser et de l’avaler en entier.
Conserver les comprimés à une température ambiante (15 °C à 30 °C).
DOR, doravirine; DIE, une fois par jour; Clcr, clairance à la créatinine; TAC, traitement antirétroviral initial en cours; INTI, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse; DRV/r, darunavir/ritonavir; 3Tc, lamivudine; TDF, ténofovir disoproxil fumarate; EFV, éfavirenz; FTC, emtricitabine; INNTI, inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteurs de la protéase; CV, charge virale.
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