Elvitégravir (EVG) + Cobicistat (COBI) + Emtricitabine (FTC) + Ténofovir alafénamide (TAF)

POSOLOGIE

Posologie adulte

1 comprimé DIE avec de la nourriture. Pour les doses oubliées, la monographie recommande l’intervalle de 18 heures.

Prendre la dose oubliée le plus tôt possible, à moins qu’il ne reste que 18 heures ou moins avant la prochaine dose. Ne pas doubler la dose.

Posologie pédiatrique

Enfant ou adolescent ≥ 25 kg : 1 comprimé DIE avec de la nourriture.

Efficacité et innocuité non établie chez la population pédiatrique < 25 kg.

Ajustement en insuffisance rénale

Clcr ≥ 30 mL/min :  Aucun ajustement nécessaire

Clcr < 30 mL/min et ≥ 15 mL/min : Administration non recommandée

Clcr < 15 mL/min (traités de façon chronique par hémodialyse) : Aucun ajustement nécessaire, administration après les séances de traitement le jour de l’hémodialyse

Clcr < 15 mL/min (non traités de façon chronique par hémodialyse) : Administration non recommandée

On ne dispose d’aucune donnée permettant de formuler une recommandation posologique chez les patients pédiatriques atteints d’insuffisance rénale.

Ajustement en insuffisance hépatique

Child-Pugh A : Aucun ajustement nécessaire

Child-Pugh B ou C : Administration non recommandée (non étudié chez cette population)

EFFICACITÉ COMPARATIVE

Études chez les patients naïfs au traitement

Étude chez les patients avec suppression virologique et aucune résistance documentée

* Thérapie antirétrovirale initiale en cours (Stribild, Atripla, Truvada + ATZ/r)

Étude de simplification chez des patients expérimentés à la thérapie antirétrovirale : Genvoya + darunavir (Prezista)

Une étude de simplification a démontré que la combinaison à deux comprimés (Genvoya + darunavir) permettait de simplifier la thérapie chez des individus qui prenaient jusqu’à 5 antirétroviraux, de maintenir la suppression virale chez 96% des patients et d’améliorer les marqueurs spécifiques de la sécurité rénale. Une telle stratégie peut également conduire à une plus grande adhésion et une meilleure qualité de vie.

Les patients de cette étude présentaient une résistance à 2 ou 3 classes et avaient eu au moins 2 échecs virologiques antérieurs.

RÉSISTANCE

Études cliniques chez les patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux

À 144 semaines, on a observé, chez 12 des 22 patients en échec virologique chez qui on a pu faire un test de génotypage, l’apparition d’une ou de plusieurs mutations primaires conférant de la résistance à l’elvitégravir, à l’emtricitabine ou au ténofovir alafénamide.

Les mutations survenues étaient les mutations M184V/I (N=11) et K65R/N (N=2) dans la transcriptase inverse et les mutations T66T/A/I/V (N=2), E92Q (N=4), Q148Q/R (N=1) et N155H (N=2) dans l’intégrase. La majorité des patients chez qui des mutations de résistance à l’elvitégravir sont apparues ont présenté des mutations de résistance à l’emtricitabine et à l’elvitégravir. De plus l’analyse phénotypique a démontré que 7 patients sur 22 (32 %) avec des isolats du VIH-1 avaient une sensibilité réduite à l’elvitégravir, 8 patients (36 %) affichaient une sensibilité réduite à l’emtricitabine et 1 patient sur 22 (4,5%) présentaient une sensibilité réduite au ténofovir.

Études en culture cellulaire

Substitutions primaires de l’intégrase T66A/I, E92G/Q, S147G et Q148R montrent sensibilité réduite à l’elvitégravir. Les autres substitutions étaient la D10E, S17N, H51Y, F121Y, S153F/Y, E157Q, D232N, R263K et V281M.

Substitution M184V/I dans la transcriptase inverse pour une sensibilité réduite à l’emtricitabine.

Substitution K65R dans la transcriptase inverse pour une sensibilité réduite au ténofovir.

EFFETS INDÉSIRABLES

En bref

• Effets gastro-intestinaux : diarrhée, nausées
• Effets métaboliques : dyslipidémie et altération de la glycémie

Le ténofovir alafénamide est hydrolysé dans les cellules et se transforme en un métabolite actif appelé ténofovir diphosphate. Une dose de 10 mg de ténofovir alafénamide contenu dans Genvoya^® permet d’obtenir plus de 4 fois la concentration de ténofovir diphosphate dans les PBMC. De plus, on retrouve une concentration beaucoup moindre de ténofovir dans le plasma (estimée > 90 % inférieure) par rapport à une dose orale de 300 mg de fumarate de ténofovir disoproxil. Cette diminution de la concentration de ténofovir dans la circulation sanguine permet une innocuité plus favorable de la molécule. En effet, on observe un net avantage du ténofovir alafénamide pour les reins et les os par rapport au ténofovir disoproxil.

Effets métaboliques (lipides et glycémie)

Genvoya^® peut être impliqué dans des anomalies lipidiques et des élévations du glucose sanguin. Ces anomalies doivent être prises en charge selon les facteurs de risque et l’impact clinique pour le patient. Elles peuvent nécessiter une modification de la thérapie antirétrovirale pour des agents ayant un profil métabolique plus favorable ou l’ajout d’une statine ou d’un hypoglycémiant complété par des mesures non pharmacologiques (diète, exercice et cessation tabagique).

Il est recommandé de suivre le taux de lipides sériques et la glycémie périodiquement, au moins une fois par année et plus fréquemment selon les facteurs de risque cardiovasculaires du patient.

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI)

Cet effet peut être observé avec toute thérapie antirétrovirale. Une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (Ex.: complexe Mycobacterium avium, cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jerovinci ou tuberculose) lesquelles peuvent nécessiter un traitement. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été observés.

Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.

IMPACT SUR LES VALEURS DE LABORATOIRES

Augmentation de la créatinine

Le cobicistat augmente la concentration sérique de créatinine via une inhibition de la sécrétion tubulaire. Cela ne doit pas être interprété comme une altération de la fonction rénale. L’augmentation survient habituellement dans les deux premières semaines de traitement et est réversible à l’arrêt de Genvoya^®. ll faut en tenir compte lorsque l’on estime la fonction rénale d’un patient. Certains vont soustraire la créatinine sérique observée lors de l’ajout de Genvoya^® avant de faire le calcul du taux de filtration glomérulaire estimée.

MÉCANISME D’ACTION

Elvitégravir

Inhibiteur de l’intégrase

Emtricitabine et ténofovir alafénamide

Inhibiteurs de la transcriptase inverse

PHARMACOCINÉTIQUE

Tmax

Elvitégravir : 4 h
Cobicistat : 3 h
Emtricitabine : 3 h
Ténofovir alafénamide : 1 h

T½ d’élimination (sérique)

Elvitégravir : 12,9 h
Cobicistat : 3,5 h
Emtricitabine : 10 h
Ténofovir alafénamide : 0,5-1 h (ténofovir 32,37 h)

T½ intracellulaire

Ténofovir alafénamide : 150-180 h dans les cellules mononuclées du sang périphérique

Métabolisme

Elvitégravir : CYP3A (majoritairement) et UGT1A1/3
Cobicistat : CYP3A (majoritairement) et 2D6
Ténofovir alafénamide : cathepsine A et CES1 et transporté par P-gp et BCRP

Élimination

Elvitégravir : excrété dans les selles (94,8 %) et dans l’urine (6,7 %) (> 1% inchangé)
Emtricitabine : ~86 % excrétion urinaire et ~14 % dans les fèces sous forme inchangée
Ténofovir alafénamide : excrétion urinaire < 1% inchangé et dans les fèces et l’urine par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active (ténofovir)

Liaison aux protéines plasmatiques

Elvitégravir : 98-99 %
Cobicistat : 97-98 %
Emtricitabine : < 4 %
Ténofovir alafénamide : ~80 %

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Grossesse

Il y a peu de données chez la femme enceinte. La monographie et les lignes directrices ne recommandent pas Genvoya^® comme premier choix de traitement pour la femme enceinte. Si le choix de Genvoya^® est maintenu, la décision doit être prise selon les bienfaits potentiels et les risques pour le fœtus et la mère.

Si Genvoya^® est donné pour une femme enceinte, il faut savoir qu’une exposition plus faible d’elvitégravir et du cobicistat a été observée. Il faut donc surveiller plus étroitement la charge virale et plus particulièrement au 2e et 3e trimestre de grossesse pour éviter un échec virologique et augmenter le risque de transmission mère-enfant.

Les professionnels sont encouragés à déclarer les cas de grossesse en vue de les ajouter au registre :
www.apregistry.com/  Téléphone : 1-800-258-4263 Télécopieur : 1-800-800-1052.

Allaitement

Elvitégravir, cobicistat, ténofovir alafénamide : on ignore si l’elvitégravir, le cobicistat ou le ténofovir alafénamide (TAF) sont sécrétés dans le lait maternel.

Emtricitabine : l’emtricitabine est sécrété dans le lait maternel à des concentrations faible suggérant un potentiel de risque de résistance chez le nourrisson.

Étant donné le potentiel de transmission du VIH et le potentiel d’effets indésirables pour le nourrisson, il faut recommander à la mère VIH+ sous antirétroviraux de ne pas allaiter son enfant.

PRÉCAUTIONS ET CONTRE-INDICATIONS

Précautions

Patient co-infecté avec l’hépatite B

• Si Genvoya^® est cessé chez un patient co-infecté par le VHB, il faut être prudent. En effet, des exacerbations aiguës graves de l’hépatite B (décompensation hépatique et insuffisance hépatique) ont été observées chez des patients co-infectés par le VHB et le VIH-1. Par conséquent, l’interruption du traitement avec Genvoya^® sans l’instauration d’un traitement anti-hépatite B de rechange n’est pas recommandée.

Administration avec d’autres antirétroviraux

• Genvoya^® ne doit pas être administré avec d’autres antirétroviraux qui contiennent de l’elvitégravir, du cobicistat, de l’emtricitabine, du ténofovir alafénamide, de la lamivudine, du ténofovir DF ou du ritonavir (Atripla, Biktarvy, Combivir, Complera, Descovy, Emtriva, Epivir, Kaletra, Kivexa, Kaletra, Norvir, Odefsey, Prezcobix, Stribild, Symtuza, Truvada, Tybost, Triumeq, Trizivir, Truvada, Vemlidy, Viread), ni avec l’adéfovir dipivoxil (Hepsera).

Interactions médicamenteuses

• Le cobicistat, un composé de Genvoya^®, est un inhibiteur du CYP3A du CYP2D6 et des transporteurs P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3. Genvoya^® a donc un fort potentiel d’interactions avec plusieurs médicaments. Il est important de vérifier s’il y a présence d’une interaction médicamenteuse à chaque fois qu’il a prescription d’un nouveau médicament ou lorsque Genvoya^® est débuté chez un individu qui prend déjà d’autres médicaments.

Contre-indications

• Hypersensibilité aux molécules actives ou inactives contenues dans le comprimé.

Interactions médicamenteuses

• Administration en concomitance avec les médicaments suivants car elle pourrait entraîner des événements graves ou mettant la vie en danger, ou une perte de réponse virologique et une résistance possible à Genvoya^® : alfuzosine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, astémizole, terfénadine, rifampine, midazolam (administré par voie orale), triazolam, salmétérol, apixaban, rivaroxaban, dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, méthylergonovine, cisapride, millepertuis (Hypericum perforatum), lovastatine, simvastatine, lurasidone, pimozide, sildénafil (traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire).

Pour un usage plus sécuritaire avec ces médicaments utilisés en concomitance avec Genvoya^®, consulter la monographie ou la section des interactions médicamenteuses.

RENSEIGNEMENTS COMPLÉMENTAIRES

Administration pour les patients ayant des difficultés à avaler

Une étude chez 12 sujets sains (Massih et al, 2022) a montré que le comprimé de Genvoya^® dissous dans l’eau du robinet n’était pas bio-équivalent pour tous les composants par rapport aux comprimés entiers, mais selon les auteurs aucune différence thérapeutique n’est attendue.

Nous savons également que le comprimé de Stribild^® (EVG/COBI/FTC/TDF) broyé et mis en suspension en combinaison avec une nutrition entérale est bio-équivalent au comprimé entier de Stribild^® (Jongbloed-de Hoon et al, 2017). Également, la prise du Stribild^® broyé et mis en suspension et pris avec un déjeuner montre une variation au niveau de la Cmax comparativement au Stribild^® comprimé avalé en entier mais cette différence n’est pas cliniquement significative.

Il est donc possible de couper ou d’écraser le comprimé de Genvoya^®.

Cependant, il faut noter que le ténofovir alafénamide (TAF) contenu dans Genvoya^® aurait un goût amer et de brûlé qui pourrait être un enjeux à la prise de Genvoya^® broyé

Entreposage

Conserver les comprimés à une température maximale de 30° C.

RÉFÉRENCES

• Elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (Genvoya), Gilead Sciences, Ontario, Canada, 13 novembre 2020.

• Foisy M, Pharm.D., AAHIVP, Northern Alberta Program, Royal Alexandra Hospital Site, Edmonton, C. Hughes, Pharm.D., AAHIVP, Northern Alberta Program, KEC Site,Edmonton, Alberta, Sarah Lamb, PharmD Student (2017 updates), and A. Tseng, Pharm.D, AAHIVP, Toronto General Hospital. ORAL ANTIRETROVIRAL ADMINISTRATION: INFORMATION ON CRUSHING AND LIQUID DRUG FORMULATIONS.

• Massih SA, Hendrix CW, Fuchs EJ, Marzinke M, Breaky J, et al. EVG/COBI/FTC/TAF tablets dissolved in tap water near bioequivalent with whole tablets. CROI 2022, Virtual, Feb 12-16, 2022. Poster #447.

• Jongbloed-de Hoon M, Colbers A, Velthoven-Graafland K, Duisenberg-van Essenberg M, Kruijssen M et al. Brief Report: Pharmacokinetics of Crushed Elvitegravir Combination Tablet Given With or Without Enteral Nutrition. J Acquir Immune Defic Syndr. 2017 Apr 15; 74(5): 571-574.

• Eron JJ Jr, Lelievre JD, Kalayjian R, et al. Safety of elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide in HIV-1-infected adults with end-stage renal disease on chronic haemodialysis: an open-label, single-arm, multicentre, phase 3b trial. Lancet HIV. 2018 Dec 13.: S2352-3018(18) 30296-0.

• Pozniak A, Arribas JR, Gathe J, et al. Switching to Tenofovir Alafenamide, Coformulated With Elvitegravir, Cobicistat, and Emtricitabine, in HIV-Infected Patients With Renal Impairment: 48-Week Results From a Single-Arm, Multicenter, Open-Label Phase 3 Study. J Acquir Immune Defic Syndr. 2016; 71: 530-7.

• Gallant J, Brunetta J, Crofoot G, et al. Brief Report: Efficacy and Safety of Switching to a Single-Tablet Regimen of Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamide in HIV-1/Hepatitis B-Coinfected Adults. J Acquir Immune Defic Syndr. 2016; 73: 294-8.

• Gaur AH, Kizito H, Prasitsueubsai W, et al. Safety, efficacy, and pharmacokinetics of a single-tablet regimen containing elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir alafenamide in treatment-naive, HIV-infected adolescents: a single-arm, open-label trial. Lancet HIV. 2016; 3: e561-e568.

• Giacomet V, Cossu MV, Capetti AF, Zuccotti G, Rizzardini G. An evaluation of elvitegravir plus cobicistat plus tenofovir alafenamide plus emtricitabine as a single-tablet regimen for the treatment of HIV in children and adolescents. Expert Opin Pharmacother. 2018 Dec 26: 1-8.

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ABRÉVIATIONS

EVG, elvitégravir; COBI, cobicistat; FTC, emtricitabine; TAF, ténofovir alafénamide; DIE, une fois par jour; Clcr, clairance à la créatinine; TDF, ténofovir disoproxyl furamate; ATV/r, atazanavir/ritonavir.