Raltégravir (RAL)

POSOLOGIE

Posologie adulte ou adolescent ≥ 12 ans

Isentress^® : 1 comprimé à 400 mg BID avec ou sans nourriture

Isentress^® HD : 2 comprimés à 600 mg DIE (et ≥ 40 kg)

Les comprimés d’Isentress^® 400 mg ne sont pas interchangeables avec les comprimés de 600 mg d’Isentress^® HD.

Posologie pédiatrique (≥ 2 ans et plus de 7 kg et < 12 ans)

Isentress^® : Comprimés à croquer (dose en fonction du poids jusqu’à un maximum de 300 mg BID)

Isentress^® HD : Efficacité et innocuité non établies chez la population pédiatrique (< 40 kg).

Ajustement en insuffisance rénale

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire en présence d’insuffisance rénale et chez les patients sous hémodialyse.

Ajustement en insuffisance hépatique

Child-Pugh A ou B : Aucun ajustement nécessaire

Child-Pugh C : Administration non étudiée chez cette population

EFFICACITÉ COMPARATIVE

Isentress^® a été étudié chez les patients naïfs au traitement ainsi que chez les patients en changement de traitement présentant une suppression virologique.

Études chez patients n’ayant jamais reçu d’antirétroviraux

Études chez patients présentant une suppression virologique

*TFO : Traitement de fond optimisé

RÉSISTANCE

Une réduction de la capacité réplicative du virus et de la sensibilité au raltégravir est observée chez les virus recombinants porteurs d’une mutation primaire unique (Q148H, K ou R, ou N155H).

Dans les études, les mutations observées au niveau de l’intégrase qui ont contribué à la résistance au raltégravir (soit in vitro ou in vivo) comportaient généralement une substitution en Y143 (modification en C, H ou R), en Q148 (modification en H, K ou R) ou en N155 (modification en H) et au moins une autre mutation (p. ex., L74I/M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, H183P, Y226C/D/F/H, S230R et D232N).

En général, les mutations qui confèrent une résistance au raltégravir confèrent aussi une résistance à l’elvitégravir, un inhibiteur du transfert de brin de l’intégrase. Les virus porteurs d’une mutation de l’acide aminé 148 en plus d’une ou de plusieurs autres mutations conférant une résistance au raltégravir peuvent également présenter une résistance cliniquement significative au dolutégravir.

STARTMRK (sujets n’ayant jamais été traités)

À la semaine 96 de l’étude STARTMRK, quatre sujets sur 6 ayant eu un échec virologique présentaient des données génotypiques. Chez ces sujets, deux cas de substitution en Y143H/R et deux cas en Q148H/R ont été identifiés.

BENCHMRK (sujets ayant déjà été traités)

À 96 semaines et pour les études combinées de BENCHMRK1-2, l’échec virologique s’est produit chez 150 (33%) des 462 patients avec raltégravir et chez 148 (62%) des 237 receveurs sous placebo. Les résultats des tests de résistance étaient disponibles pour 112 des sujets sous raltégravir. Les isolats de virus de 73 (65%) de ces patients présentaient des mutations d’intégrase dans 1 des 3 résidus (Y143C/H/R, Q148H/K/R ou N155H), généralement en combinaison avec au moins 1 autre mutation. La plupart des mutations (77%) ont été observées après 24 semaines de traitement. D’autres mutations connues de résistance au raltégravir (E92E/Q et L74M + E92Q) ont été trouvées chez 2 des 39 patients qui n’avaient pas de mutation primaire de résistance au raltégravir. Les données phénotypiques disponibles n’ont révélé aucune résistance au raltégravir dans les isolats viraux des 37 patients restants.

EFFETS INDÉSIRABLES

En bref

• Le raltégravir est un médicament reconnu pour être habituellement très bien toléré.

Effets indésirables chez les adultes ayant déjà été traités

Le raltégravir a été bien toléré dans ces essais cliniques malgré une population avec un VIH avancé.

Après 96 semaines de traitement, le profil d’événements indésirables et les anomalies biologiques étaient généralement comparables pour le raltégravir et le placebo.

Les élévations de la créatine kinase étaient légèrement plus fréquentes dans le groupe raltégravir mais n’étaient pas associée à une myopathie clinique, une myosite ou une rhabdomyolyse et n’a pas conduit à une interruption de traitement.

TFO : Traitement de fond optimisé

Arrêt de traitement dû aux effets indésirables : RAL (3,6%) vs Placebo (4,2%)

Dans STARTMRK (96 sem), les vertiges, effets indésirables considérés comme liés au médicament était l’effet indésirable le plus fréquent et rencontré chez (34,0%) des sujets prenant l’éfavirenz comparativement à 6,0% pour les sujet prenant le raltégravir. Sinon, les effets indésirables liés au médicament les plus courants étaient la diarrhée, les nausées, la fatigue, les maux de tête, la somnolence, les rêves anormaux,l’insomnie et les éruptions cutanées. Tous ont été signalés à des fréquences plus élevées avec l’éfavirenz.

Étude ONCEMRK

Le profil d’innocuité d’ISENTRESS^® à la dose de 1 200 mg (deux comprimés de 600 mg) DIE a été établi à partir des données obtenues à la semaine 48 et à la semaine 96 d’une étude menée à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par comparateur actif chez 797 patients infectés par le VIH et n’ayant jamais été traités : 531 patients recevant ISENTRESS^® à la dose de 1 200 mg (deux comprimés à 600 mg) une fois par jour et 266 patients recevant ISENTRESS^® à 400 mg BID, les deux traitements en association avec l’emtricitabine (+) fumarate de ténofovir disoproxil. Le pourcentage de patients ayant présenté des effets indésirables cliniques et biochimiques reliés au médicament à la semaine 48 était généralement comparable dans les deux groupes de traitement (24,5 % et 1,5 % vs 25,6 % et 1,5 %).

Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.

Éruptions cutanées sévères et réactions d’hypersensibilité

Des réactions cutanées sévères, fatales ou potentiellement fatales, incluant un syndrome de Stevens-Johnson ou une érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, ont été rapportées. Des réactions d’hypersensibilité, caractérisées par une éruption cutanée, des symptômes généraux et systémiques y compris une insuffisance hépatique, ont également été signalées.

En présence de signes ou de symptômes d’une éruption cutanée sévère +/- accompagnée de fièvre, de malaise général, de fatigue, de douleurs musculaires ou articulaires, de vésicules cutanées, de lésions buccales, d’une conjonctivite, d’un œdème du visage, d’une hépatite, d’une éosinophilie ou d’un angiœdème, il est recommandé de demander au patient d’interrompre immédiatement l’administration du raltégravir.

Myalgie et myopathie

Des cas de myopathie et de rhabdomyolyse ont été rapportés avec le raltégravir après sa commercialisation.

Dépression et idées suicidaires

L’incidence de dépression et d’idées suicidaires était rare et s’est produite à une fréquence similaire pour le raltégravir et l’éfavirenz.

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI)

Cet effet peut être observé avec toute thérapie antirétrovirale. Une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (Ex.: complexe Mycobacterium avium , cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jerovinci ou tuberculose) lesquelles peuvent nécessiter un traitement. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été observés.

MÉCANISME D’ACTION

Raltégravir

Inhibiteur de l’intégrase

PHARMACOCINÉTIQUE

Biodisponibilité

La biodisponibilité absolue du raltégravir n’a pas été établie

Tmax

3 heures (à jeun ou après repas faible en matières grasses)
4 heures (après repas modérément riche ou riche en matières grasses)

T½ d’élimination (sérique)

Biphasique; Phase 1 : 1 heure; Phase 2 : 9 heures

Métabolisme

UGT1A1

Élimination

Excrétion urinaire 32% (9% inchangé) et dans les fèces (51% sous forme inchangée)

Liaison aux protéines plasmatiques

83 %

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Grossesse

La sélection des antirétroviraux pour la femme enceinte s’applique sur plusieurs facteurs qui varient pour chaque patiente (Lignes directrices DHHS, Déc 2019).

Les facteurs liés à la grossesse comprennent :

Effets tératogènes potentiels et autres effets néfastes à court et à long terme sur les fœtus ou les nouveau-nés, y compris la naissance prématurée, la mutagénicité et la cancérogénicité;
Données disponibles sur l’innocuité et les résultats de l’utilisation du médicament pendant la grossesse;
Changements pharmacocinétique pendant la grossesse;
Effets indésirables potentiels pour la femme, en particulier ceux qui peuvent être exacerbés pendant la grossesse.

Les facteurs au niveau individuel comprennent :

Interactions médicamenteuses potentielles avec d’autres médicaments;
Résultats des tests de résistance génotypique et exposition antérieure de la femme aux médicaments ARV;
Comorbidités;
Capacité du patient à adhérer à un régime de traitement;
Commodité.

Isentress^® 400 mg BID est un des antirétroviraux préférés pour le traitement de la femme enceinte.

Selon la monographie, les données du registre d’exposition à des antirétroviraux pendant la grossesse avec plus de 500 rapports prospectifs d’exposition au raltégavir (Isentress^®) à une dose de 400 mg deux fois par jour pendant la grossesse inclus dans le registre et ayant mené à des naissances vivantes (y compris plus de 250 cas d’exposition pendant le premier trimestre) n’a montré aucune différence quant au risque général d’anomalies congénitales à la suite d’une exposition au raltégravir comparativement au taux d’anomalies congénitales de base de 2,7 % observé dans la population de référence aux États-Unis (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program [MACDP]).

On ne dispose d’aucune donnée quant à l’utilisation d’Isentress^® HD à une dose de 1 200 mg DIE chez les femmes enceintes.

Les professionnels sont encouragés de déclarer les cas de grossesse en vue de les ajouter au registre :
www.apregistry.com/  Téléphone : 1-800-258-4263 Télécopieur : 1-800-800-1052.

Allaitement

On ne sait pas si le raltégravir est excrété dans le lait maternel humain, mais on a décelé ce médicament dans le lait des rates. En effet, la concentration médicamenteuse moyenne dans le lait des rates ayant reçu la dose de 600 mg/kg/jour était environ 3 fois plus élevée que dans le plasma maternel.

En raison des risques de transmission du VIH-1 et d’effets indésirables potentiels pour le nourrisson, il faut demander aux mères VIH+ de ne pas allaiter.

PRÉCAUTIONS ET CONTRE-INDICATIONS

Contre-indications

• Hypersensibilité aux molécules actives ou inactives contenues dans le comprimé (voir monographie pour détails supplémentaires).

Précautions

Comprimés de 600 mg et comprimés de 400 mg

• Comme les présentations ont des profils pharmacocinétiques distincts, il ne faut pas substituer les comprimés à 600 mg par les comprimés à 400 mg pour obtenir la dose de 1 200 mg DIE ni utiliser les comprimés à croquer en remplacement des comprimés à 400 mg ou à 600 mg.

Comprimés à croquer

• Les comprimés à croquer de raltégravir renferment de la phénylalanine, un composant de l’aspartame. La phénylalanine peut s’avérer nocive chez les patients présentant une phénylcétonurie.

Réaction cutanée sévère

• Des cas de réactions cutanées rares mais sévères comme le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse ont été rapportés. Des réactions d’hypersensibilité ont également été signalées et étaient caractérisées par une éruption cutanée, des manifestations constitutionnelles et parfois des atteintes de différents organes incluant une insuffisance hépatique. Cesser le raltégravir et d’autres agents suspects immédiatement si des signes ou des symptômes de réactions cutanées graves ou d’hypersensibilité se manifestent.

Interactions médicamenteuses

• Il n’est pas recommandé d’administrer des antiacides contenant de l’aluminium ou du magnésium conjointement avec Isentress^® à 400 mg BID et Isentress^® HD à 1200 mg DIE. Il n’est pas recommandé d’administrer des antiacides contenant du carbonate de calcium avec Isentress^® HD 1200 mg DIE.

• Administration en concomitance avec de puissants inducteurs de l’UGT 1A1 comme la rifampine peut diminuer la concentration du raltégravir et compromettre son efficacité.
  AVEC Isentress^® HD 1200 mg DIE
  L’administration concomitante de puissants inducteurs enzymatiques (p. ex., la rifampine) et d’Isentress^® HD à la dose de 1200 mg (deux comprimés de 600 mg) une fois par jour n’a pas fait l’objet d’études. On suspecte une diminution importante de la concentration du raltégravir avec cette formulation. Par conséquent, l’administration concomitante d’Isentress^® HD et de puissants inducteurs enzymatiques n’est pas recommandée.
  AVEC Isentress^® 400 mg BID
  En raison de la diminution potentielle de la concentration plasmatiques du raltégravir avec les puissants inducteurs enzymatiques, un ajustement de la dose d’Isentress^® est suggéré.

Pour un usage plus sécuritaire avec des médicaments utilisés en concomitance avec Isentress^® et Isentress^® HD, consulter la monographie ou la section des interactions médicamenteuses.

RENSEIGNEMENTS COMPLÉMENTAIRES

Administration pour les patients ayant des difficultés à avaler

Le fabricant ne recommande pas de couper ou d’écraser le comprimé de 400 mg ou de 600 mg. Cependant, les données pharmacocinétiques suggèrent que l’absorption du raltégravir n’était pas compromise lorsqu’un comprimé de raltégravir de 400 mg était écrasé, dissous dans l’eau et administré par sonde de gastrostomie à un patient séropositif de 52 ans (Sandkovsky et al, 2012). Deux études montrent aussi que les patients recevant du raltégravir en mâchant le comprimé ont présenté une absorption plus élevée du médicament et une variabilité pharmacocinétique réduite par rapport aux patients avalant le comprimé intact (Cattaneo et al, 2012 et 2015).

Aucune donnée à savoir si le comprimé de 600 mg peut être coupé ou écrasé.

Le comprimé à croquer à 100 mg peut être divisé en deux parties égales. Des données in vitro suggèrent que les comprimés à croquer de raltégravir peuvent être écrasés et dissous dans un liquide et que cela entraînera des concentrations plasmatiques thérapeutiques, cependant, il n’y a pas de données sur l’efficacité et la sécurité à l’appui de cette utilisation (Teppler et al, 2017).

Entreposage

Conserver les comprimés à une température maximale de 30 °C.

RÉFÉRENCES

• Raltégravir (Isentress – Isentress HD), Merck, Québec, Canada, 19 septembre 2018.

• Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008; 359: 339–354.

• Steigbigel RT, Cooper DA, Hedy Teppler H et al. Long-Term Efficacy and Safety of Raltegravir Combined with Optimized Background Therapy in Treatment-Experienced Patients with Drug-Resistant HIV Infection: Week 96 Results of the BENCHMRK 1 and 2 Phase III Trials. Clin Infect Dis. 2010 February 15; 50(4): 605–612.

• M. Foisy, Pharm.D., AAHIVP, Northern Alberta Program, Royal Alexandra Hospital Site, Edmonton, C. Hughes, Pharm.D., AAHIVP, Northern Alberta Program, KEC Site, Edmonton, Alberta, Sarah Lamb, PharmD Student (2017 updates), and A. Tseng, Pharm.D, AAHIVP, Toronto General Hospital. Oral antitetroviral administration: Information on crushing and liquid drug formulations.

• Sandkovsky U, Swindells S, Moore R, Acosta EP, Fletcher CV. Acceptable plasma concentrations of raltegravir and etravirine when administered by gastrostomy tube in a patient with advanced multidrug-resistant human immunodeficiency virus infection. Pharmacotherapy. 2012 Feb; 32(2): 142-7.

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• Cattaneo D, Baldelli S, Cerea M, Landonio S, Meraviglia P et al. Comparison of the in vivo pharmacokinetics and in vitro dissolution of raltegravir in HIV patients receiving the drug by swallowing or by chewing. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Dec; 56(12): 6132-6.

• Nachman S, Zheng N, Acosta EP et al. Pharmacokinetics, Safety, and 48-Week Efficacy of Oral Raltegravir in HIV-1–Infected Children Aged 2 Through 18 Years. Clin Infect Dis. 2014 Feb 1; 58(3): 413–422.

• Cattaneo D, Cossu MV, Fucile S, Riva A, Baldelli S et al. Comparison of the pharmacokinetics of raltegravir given at 2 doses of 400 mg by swallowing versus one dose of 800 mg by chewing in healthy volunteers: a randomized, open-label, 2-period, single-dose, crossover phase 1 study. Ther Drug Monit. 2015 Feb; 37(1): 119-25.

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• Dori L, Buonomini AR, Viscione M et al. A case of rhabdomiolysis associated with raltegravir use. AIDS. 2010 Jan 28; 24(3): 473-5.

• Recommendations for Use of Antiretroviral Drugs in Pregnant HIV-1-Infected Women for Maternal Health and Interventions to Reduce Perinatal HIV-1 Transmission in the United States. DHHS DEC 2019.

ABRÉVIATIONS

RAL, raltégravir; BID, deux fois par jour; DIE, une fois par jour; TFO, traitement de fond optimisé; FTC, emtricitabine; TDF, ténofovir disoproxil fumarate; EFV, éfavirenz; INTI, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse.