Cette page a été mise à jour le 17 juin 2020

FORMULATION(s)

Fabricant : Gilead

POSOLOGIE

Posologie adulte

1 comprimé DIE avec un repas consistant pour obtenir une absorption optimale de la rilpivirine.
(Voir aussi la section pharmacocinétique)

Pour les doses oubliées, la monographie recommande l’intervalle de 12 heures. Prendre la dose oubliée avec un repas le plus tôt possible, à moins qu’il ne reste que 12 heures ou moins avant la prochaine dose. Ne pas doubler la dose.

Si le patient vomit moins de 4 heures après la prise d’Odefsey®, la monographie recommande de reprendre un comprimé avec un repas. Si les vomissements ont lieu plus de 4 heures après avoir pris Odefsey®, il n’a pas à reprendre une autre dose et il doit poursuivre selon l’horaire habituel.

Posologie pédiatrique

Enfant ou adolescent ≥ 35 kg : 1 comprimé DIE avec un repas.

Efficacité et innocuité non établie chez la population pédiatrique < 35 kg.

Ajustement en insuffisance rénale

Clcr ≥ 30 mL/min :  Aucun ajustement nécessaire

Clcr < 30 mL/min et ≥ 15 mL/min : Administration non recommandée

Ajustement en insuffisance hépatique

Child-Pugh A ou B : Aucun ajustement nécessaire

Child-Pugh C : Administration non recommandée (non étudié chez cette population)

EFFICACITÉ COMPARATIVE

Études chez les patients naïfs au traitement

Régimes posologiques contenant de la rilpivirine

Les études cliniques avec Odefsey® ont démontré que :

  • Les patients traités présentant une numération lymphocytaire CD4+ < 200 cellules/µL ont eu un plus grand nombre d’échecs virologiques comparativement aux patients présentant une numération lymphocytaire CD4+ ≥ 200 cellules/µL.
  • Les sujets traités avec rilpivirine ont eu un taux plus élevé de résistance globale aux INNTI par rapport au contrôle (éfavirenz). De plus, les sujets traités avec rilpivirine ont développé en plus grand nombre une résistance associée au ténofovir et à la lamivudine/emtricitabine comparativement au contrôle.

L’innocuité et l’efficacité d’Odefsey® n’ont pas été établies chez les patients ayant des antécédents d’échec virologique.

Nom de l’étude

Groupes comparateurs

Résultats d’efficacité (atteinte charge virale < 50 copies/mL)

ECHO

RPV + FTC/TDF (N=346) vs EFV + FTC/TDF (N=344)

Semaine 48
ITT TAPRV*
Non infériorité RPV + FTC/TDF (83% vs 83%, IC95% -5,9 à 5,2)

THRIVE

RPV + FTC/TDF (N=340) vs EFV + FTC/TDF (N=338)

Semaine 48
Non infériorité de RPV + FTC/TDF (86% vs 82%, IC95% -1,7 à 8,8)
P <0,0001

ECHO + THRIVE
(Analyse pour les patients avec une CV < 100 000 copies/ml)

RPV + FTC/TDF (N=288) vs EFV + FTC/TDF (N=255)

Semaine 96
ITT TAPRV*
Non-infériorité de RPV + FTC/TDF (84% vs 81%, IC95% -3.6% à 9,3%)
Analyse SNAPSHOT
Non-infériorité de RPV + FTC/TDF (83% vs 80%, IC95% -3.6% à 9,1%)

*ITT TAPRV : Intention de traiter – Temps avant la perte de réponse virologique

RÉSISTANCE

Étude ECHO (48 semaines)

Des échecs virologiques liés à un manque d’efficacité sont observés chez 11% des sujets recevant la rilpivirine comparativement à 4% chez ceux recevant l’éfavirenz. Des échecs virologiques liés à l’apparition de mutations de résistance sont observés chez 13% des sujets recevant la rilpivirine comparativement à 6% chez ceux recevant l’éfavirenz.

Les mutations qui sont apparues au cours du traitement avec la rilpivirine entraînent une résistance plus importante aux autres INNTI comparativement à celles qui sont apparues avec l’usage de l’efavirenz. Par conséquent, les choix de traitement subséquents à la rilpivirine sont plus limités.

Étude THRIVE (48 semaines)

Des échecs virologiques liés à un manque d’efficacité sont observés chez 7% (24) des sujets recevant la rilpivirine comparativement à 5% (18) chez ceux recevant l’éfavirenz. Des échecs virologiques liés à l’apparition de mutations de résistance sont observés chez 8% des sujets recevant la rilpivirine comparativement à 6% chez ceux recevant l’éfavirenz.

Analyse combinée ECHO et THRIVE chez patients avec CV < 100 000 copies/mL

Les échantillons obtenus pour les analyses résistance étaient constitués de 8,0% (23/288) de sujets RPV + FTC/TDF et 4,7% (12 sur 255) de sujets EFV + FTC/TDF. La plupart des échantillons ont été obtenus au cours des 48 premières semaines et cinq échantillons supplémentaires (2%) dans les deux groupes de traitement pendant les semaines 48 à 96. Des données génotypiques étaient disponibles pour les isolats de 22 du groupe RPV + FTC/TDF et de 10 dans le groupe EFV + FTC/TDF.

Les proportions d’isolats avec des mutation pour INNTI étaient faibles pour les deux groupes de traitement (3,5% et 1,2%, respectivement), avec E138K (1,4%) et K103N (1,2%) rapportés pour RPV + FTC/TDF et EFV + FTC/TDF, respectivement. Neuf sujets prenant RPV + FTC/TDF (3,1%) ont développé des mutations pour les INTI et aucun avec EFV + FTC/TDF. Les mutations aux INTI les plus fréquemment observées avec RPV + FTC/TDF ont été la M184I (2,8%) suivi de la M184V (0,7%). La mutation K65R, associée à la résistance au TDF, n’a pas été détectée chez l’un ou l’autre groupe de traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

En bref

  • Effets neuropsychiatriques
  • Étourdissements
  • Troubles du sommeil
  • Éruptions cutanées

Quant au profil d’innocuité, la rilpivirine serait bien tolérée et plus favorable que l’éfavirenz. En effet, la rilpivirine occasionne moins d’effets indésirables de grade 2 ou plus (tels que ceux sur le système nerveux central), moins de changements quant au profil lipidique et moins de risque d’éruptions cutanées.

Étude THRIVE (48 semaines)

Les événements indésirables liés au traitement de grades 2–4 étaient moins fréquents avec la rilpivirine (16% [54 patients]) qu’ils ne l’étaient avec l’éfavirenz (31% [104]; p < 0,0001). Moins d’éruptions cutanées et d’étourdissements (p < 0,0001) et les augmentations des niveaux de lipides étaient significativement plus faibles avec la rilpivirine qu’avec l’éfavirenz (p < 0,0001).

Des abandons liés à des effets indésirables sont observés chez 4 % (15) des sujets recevant la rilpivirine comparativement à 7 % (25) de ceux recevant l’éfavirenz.

Étude ECHO (48 semaines)

Les événements indésirables liés au traitement de grades 2 à 4 étaient moins fréquents avec la rilpivirine (16% [55 patients]) qu’ils ne l’étaient avec l’éfavirenz (31% [108]; p < 0,0001). Moins d’éruptions cutanées d’étourdissements et rêves anormaux avec la rilpivirine (p < 0,0001) et les augmentations des taux de lipides étaient significativement plus faibles avec la rilpivirine qu’avec l’éfavirenz (p < 0,0001).

Des abandons liés à des effets indésirables sont observés chez 2 % (8) des sujets recevant la rilpivirine comparativement à 8 % (27) de ceux recevant l’éfavirenz.

Études THRIVE et ECHO (analyses combinées à 48 semaines)

La rilpivirine par rapport à l’éfavirenz a entraîné une incidence moindre des événements indésirables conduisant à l’arrêt du traitement (3% contre 8%, respectivement), des événements indésirables de grades 2-4 liés au traitement (16% contre 31%), des éruptions cutanées (3% contre 14% ), des étourdissements (8% contre 26%), des rêves/cauchemars anormaux (8% contre 13%). On observe également moins d’anomalies lipidiques de grades 2-4 avec la rilpivirine.

Études ECHO et THRIVE (semaine 96)
Sélection d’effets indésirables imputables au traitement (grades 2 à 4) signalés chez ≥ 1 % des patients

RPV + FTC/TDF
(N=550)
EFV + FTC/TDF
(N=546)

Douleur abdominale

2%

2%

Nausées

2%

3%

Vomissements

1%

2%

Fatigue

2%

3%

Étourdissements

1%

7%

Céphalées

4%

4%

Somnolence

< 1%

1%

Rêves anormaux

2%

5%

Dépression

5%

3%

Insomnie

3%

3%

Troubles du sommeil

1%

1%

Éruption cutanée

3%

10%

Diminution de l’appétit

1%

1%

Études THRIVE et ECHO (analyses combinées chez les patients avec une CV <100 000 copies/ml)

Globalement, la RPV + FTC/TDF a montré un profil d’innocuité plus favorable que l’EFV + FTC/TDF avec des taux d’abandon en raison d’effets indésirable plus bas soit 2,8% contre 4,3%. Les proportions des sujets présentant des effets indésirables liés au traitement ou des effets indésirables de grades 2 à 4 liés au traitement étaient plus faibles dans le RPV + FTC/TDF par rapport au groupe EFV + FTC/TDF (47% vs 62% et 17% vs 30%, respectivement; p <0,001).

Études ECHO et THRIVE
(Analyses combinées chez patients avec une CV <100 000 copies/ml – Semaine 96)
Effets indésirables

RPV + FTC/TDF
(N=288)
EFV + FTC/TDF
(N=255)
Effets neurologiques et psychiatriques
(en majorité de grades 1-2)
19% 38%

p = 0,018

Étourdissements 10% 28% p < 0,001
Rêves anormaux et cauchemars 7,6% 14% p = 0,025
Éruptions cutanées 2,1% 10,6% p < 0,001

Études ECHO et THRIVE
(Analyses combinées chez patients avec une CV <100 000 copies/ml – Semaine 96)
Anomalies de laboratoire

RPV + FTC/TDF
(N=288)
EFV + FTC/TDF
(N=255)
Anomalies de laboratoire de grades 3-4 11% 21%

p = 0,002

Augmentation des transaminases (ALT et AST) de grades 2–4 6,6% 12,9% p = 0,018
Hyperbilirubinémie de grades 2–4 4,2% 0% p = 0,001
Cholestérol total de grades 2–3 7% 22% p < 0,001
Cholestérol total de grade 1 23% 35% p < 0,001
LDL Cholestérol de grades 2–3 9% 19% p = 0,001
LDL Cholestérol de grade 1 19,9% 32,7% p < 0,001

Médian TC, LDL-C et triglycérides, tous ont diminué avec RPV + FTC/TDF, tandis que ces paramètres augmentent avec EFV + FTC/TDF (p <0,001).

Le cholestérol à lipoprotéines de haute densité (HDL-C) augmente davantage avec EFV + FTC/TDF par rapport à RPV + FTC/TDF (valeurs médianes de 8,9 contre 1,9 mg/dL, p <0,001)

Moins de sujets sur RPV + FTC/TDF par rapport à EFV + FTC/TDF ont requis d’hypolipidémiants (2,1% contre 6,3%, p = 0,016).

Variation de la créatinine sérique

Variation médiane de la créatinine sérique à la semaine 96 était petite pour les deux groupes de traitement (RPV + FTC/TDF 0,10 mg/dL et EFV + FTC/TDF 0,03 mg/dL), mais plus élevée pour le groupe RPV (p <0,001). La plupart des modifications de la créatinine sérique étaient des élévations de grade 1 (RPV + FTC/TDF 6,3% et EFV + FTC/TDF 1,2%) et des élévations de grades 2 à 4 se sont produites chez seulement 1% des sujets dans les deux groupes de traitement. L’EGFR médian à la semaine 96 est resté dans la plage normale.

Densité osseuse

À la semaine 96, il n’y avait pas de différence entre les groupes de traitement pour les changements de la densité minérale osseuse et de la distribution des graisses aux niveaux des membres. Les changements médians de la densité minérale osseuse étaient de -0,015 g/cm2 pour RPV + FTC/TDF et -0,014 g/cm2 pour EFV + FTC/TDF. Le changement médian des graisses aux niveaux des membres était de +501 grammes pour RPV + FTC/TDF et +578 grammes pour EFV + FTC/TDF.

Réactions cutanées et d’hypersensibilité

Dans l’ensemble, la plupart des éruptions cutanées étaient de grades 1 ou 2. Elles se sont produites au cours des quatre à six premières semaines de thérapie et n’ont pas nécessité l’arrêt d’Odefsey®.

Des réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères, y compris des cas de réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), ont été rapportées (Phase 3 : moins de 1%). Alors que certaines réactions cutanées étaient accompagnées par des symptômes constitutionnels tel que de la fièvre, d’autres réactions cutanées ont été associées à des élévations des transaminases hépatiques.

Il faut arrêter immédiatement Odefsey®, si une réaction cutanée sévère ou une réaction d’hypersensibilité est suspectée.

Trouble de l’humeur

Des troubles dépressifs (humeur altérée, dépression, dysphorie, pensées négatives, idées suicidaires et tentative de suicide) ont été signalés avec Odefsey®.

Dans une étude de phase 3 (N = 1368) pendant 96 semaines, l’incidence (indépendamment de la causalité, de la gravité) était de 9%. La plupart des événements étaient d’intensité légère ou modérée.

Il est recommandé d’évaluer rapidement les patients présentant des symptômes dépressifs sévères pour évaluer si les symptômes sont liés à Odefsey® et pour déterminer si les risques de la poursuite du traitement l’emportent sur les avantages.

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire (SIRI)

Cet effet peut être observé avec toute thérapie antirétrovirale. Une réponse inflammatoire à des infections opportunistes peu évolutives ou résiduelles (Ex.: complexe Mycobacterium avium, cytomégalovirus, pneumonie à Pneumocystis jerovinci ou tuberculose) lesquelles peuvent nécessiter un traitement. Des troubles auto-immuns (comme la maladie de Basedow, la polymyosite et le syndrome de Guillain-Barré) ont également été observés.

Pour la gestion des effets indésirables associés aux antirétroviraux, voir la section gestion des effets indésirables.

MÉCANISME D’ACTION

Rilpivirine

Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) de la classe des diarylpyrimidines

Emtricitabine et ténofovir alafénamide

Inhibiteurs de la transcriptase inverse

PHARMACOCINÉTIQUE

Tmax

Rilpivirine : 4 h
Emtricitabine : 2 h
Ténofovir alafénamide : 1,5 h

T½ d’élimination (sérique)

Rilpivirine : 45 h
Emtricitabine : 10 h
Ténofovir alafénamide : 0,51 h (ténofovir 32,37 h)

T½ intracellulaire

Ténofovir alafénamide : 150-180 h dans les cellules mononuclées du sang périphérique

Métabolisme

Rilpivirine : CYP3A
Emtricitabine : pas métabolisée de façon significative
Ténofovir alafénamide : cathepsine A et CES1 et transporté par P-gp et BCRP

Élimination

Rilpivirine : 85% dans les fèces (25% sous forme inchangée) et excrétion urinaire (6,1%) (< 1% inchangée)
Emtricitabine : ~86% excrétion urinaire et ~14% dans les fèces sous forme inchangée
Ténofovir alafénamide : excrétion urinaire < 1% inchangé et dans les fèces et l’urine par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active (ténofovir)

Liaison aux protéines plasmatiques

Rilpivirine : 99,7%
Emtricitabine : < 4%
Ténofovir alafénamide : ~80%

GROSSESSE ET ALLAITEMENT

Il n’y a pas suffisamment de données pour évaluer l’innocuité et l’efficacité d’Odefsey® chez les femmes enceintes ou qui allaitent.

PRÉCAUTIONS ET CONTRE-INDICATIONS

Contre-indications

  • Hypersensibilité aux molécules actives ou inactives contenues dans le comprimé.

Interactions médicamenteuses

  • Administration en concomitance avec les médicaments qui induisent les enzymes CYP3A ou qui augmentent le pH gastrique car elle pourrait entraîner une perte de réponse virologique et une résistance possible à Odefsey® : carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampine, rifapentine, dexaméthasone systémique (plus d’une dose unique), millepertuis (Hypericum perforatum), inhibiteurs de la pompe à protons (oméprazole, ésoméprazole, lansoprazole, dexlansoprazole, pantoprazole, rabéprazole).

Précautions

Patient co-infecté avec l’hépatite B

  • Si Odefsey® est cessé chez un patient co-infecté par le VHB, il faut être prudent. En effet, des exacerbations aiguës graves de l’hépatite B (décompensation hépatique et insuffisance hépatique) ont été observées chez des patients co-infectés par le VHB et le VIH-1. Par conséquent, l’interruption du traitement avec Odefsey® sans l’instauration d’un traitement anti-hépatite B de rechange n’est pas recommandée.

Interactions médicamenteuses

  • Administration en concomitance avec des inducteurs modérés du CYP3A4 comme la rifabutine, des antiacides ou des laxatifs contenant de l’aluminium et/ou du carbonate de calcium, du magnésium, des suppléments de calcium ou de fer, des antagonistes des récepteurs H2, peut diminuer la concentration de la rilpivirine et entraîner la perte de réponse virologique et une éventuelle résistance à la rilpivirine ou à la classe des INNTI.

Voir la monographie ou la section des interactions médicamenteuses pour des détails supplémentaires.

Réactions d’hypersensibilité

  • Réactions cutanées et d’hypersensibilité sévères ont été rapportées (voir section des effets indésirables). Il faut donc être à l’affût de ce risque de réactions et cesser définitivement Odefsey® si une telle réaction est suspectée.

RENSEIGNEMENTS COMPLÉMENTAIRES

Administration

Aucune donnée à savoir si le comprimé peut être coupé ou écrasé. Le fabricant ne le recommande pas car le ténofovir alafénamide (TAF) a un goût amer et de brûlé et la rilpivirine est insoluble dans l’eau sur une large gamme de pH.

Entreposage

Conserver les comprimés à une température maximale de 30° C.

RÉFÉRENCES

  • Rilpivirine/emtricitabine/ténofovir alafénamide (Odefsey), Gilead Sciences, Ontario, Canada, 13 novembre 2019.
  • Cohen CJ, Andrade-Villanueva J, Clotet B, et al. Rilpivirine versus efavirenz with two background nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors in treatment-naive adults infected with HIV-1 (THRIVE): a phase 3, randomised, non-inferiority trial. Lancet; 2011 Jul 16; 378(9787): 229-37.
  • Cohen CJ, Molina JP, Cassetti I, Chetchotisakd P, Lazzarin A et al. Week 96 Efficacy and Safety of Rilpivirine in Treatment-Naive, HIV-1 Patients in Two Phase III Randomized Trials. AIDS. 2013 Mar 27; 27(6): 939-50.
  • Molina JM, Cahn P, Grinsztejn B, et coll. Rilpivirine versus efavirenz with tenofovir and emtricitabine in treatment-naive adults infected with HIV-1 (ECHO): a phase 3 randomised double-blind active controlled trial. Lancet; 2011; 378: 238-46.
  • Behrens G, Rijnders B, Nelson M et al. Rilpivirine Versus Efavirenz with Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Fumarate in Treatment-Naive HIV-1–Infected Patients with HIV-1 RNA < 100,000 Copies/mL: Week 96 Pooled ECHO/THRIVE Subanalysis. AIDS PATIENT CARE and STDs. 2014; 28 (4): 168-175.
  • Rimsky L, Van Eygen V, Hoogstoel A, et al. 96-week resistance analyses of rilpivirine in treatment-naive, HIV-1- infected adults from the ECHO and THRIVE Phase III trials. Antivir Ther 2013; 18: 967–977.
  • Molina JM, N Clumeck N, Orkin C et al. Week 96 Analysis of Rilpivirine or Efavirenz in HIV-1-infected Patients With Baseline Viral Load ≤ 100 000 copies/mL in the Pooled ECHO and THRIVE Phase 3, Randomized, Double-Blind Trials. HIV Med 2014 Jan; 15(1): 57-62.
  • Foisy M, Pharm.D., AAHIVP, Northern Alberta Program, Royal Alexandra Hospital Site, Edmonton, C. Hughes, Pharm.D., AAHIVP, Northern Alberta Program, KEC Site,Edmonton, Alberta, Sarah Lamb, PharmD Student (2017 updates), and A. Tseng, Pharm.D, AAHIVP, Toronto General Hospital. ORAL ANTIRETROVIRAL ADMINISTRATION: INFORMATION ON CRUSHING AND LIQUID DRUG FORMULATIONS.

ABRÉVIATIONS

RPV, rilpivirine; FTC, emtricitabine; TAF, ténofovir alafénamide; DIE, une fois par jour; Clcr, clairance à la créatinine; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; EFV, éfavirenz; INTI, inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse; TDF, ténofovir disoproxyl furamate; EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor.

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